Когорта волчаночной беременности: международная проспективная когорта беременных с волчанкой (LEGACY)

Системная красная волчанка (СКВ) преимущественно поражает женщин репродуктивного возраста. Поскольку СКВ связана со значительной заболеваемостью плода и матери во время беременности и в последующий период, крайне важно определить предикторы неблагоприятных исходов беременности (АПО) при СКВ, чтобы надлежащим образом консультировать пациенток и направлять мониторинг во время беременности. Беременность при СКВ приводит к более высоким показателям преждевременных родов, преэклампсии и потери плода по сравнению с беременностью у здоровых женщин.

В качестве предварительной попытки решить эту проблему члены команды провели большое проспективное исследование (исследование PROMISSE) для определения исходных предикторов АПО у женщин с СКВ с неактивной активностью и легкой/умеренной активностью заболевания. Однако в PROMISSE была включена выборочная популяция, которая могла не быть репрезентативной для всех женщин с СКВ, особенно с тяжелой активностью заболевания и/или активным нефритом. Кроме того, новые данные свидетельствуют о том, что антифосфатидилсериновые/протромбиновые антитела (аФС/ПТ), которые представляют собой антифосфолипидные антитела (аФЛ), тесно связаны с АПО. Эти антитела не оценивались в исследовании PROMISSE или любом другом исследовании беременных с СКВ на сегодняшний день. Более того, несмотря на данные о положительном эффекте аспирина (АСК) у женщин без СКВ с высоким риском АПО, в настоящее время нет исследований применения АСК у беременных с СКВ. Это критический пробел в знаниях, поскольку АСК может принести большую пользу матерям с СКВ и их потомству.

Цель состоит в том, чтобы оценить неблагоприятные исходы беременности (АПО), их предикторы и возможные профилактические методы лечения. Исследователь стремится улучшить исходы для женщин с СКВ и их потомства. Первичными результатами этого исследования являются определение риска АПО в этой когорте, а также оценка моделей использования АСК в когорте LEGACY. Вторичными результатами будет проведение пилотных анализов для оценки исходных предикторов АПО, определенных в исследовании PROMISSE (т.е. положительный результат на волчаночный антикоагулянт (ЛАК), антигипертензивное применение, уровень тромбоцитов, раса/этническая принадлежность, предшествующий нефрит, активность заболевания), а также для оценки распространенности аФС/ПТ при беременности с СКВ.

Дизайн: для достижения этих целей будут проанализированы клинические данные и результаты образцов крови, полученные в Центре здоровья Университета Макгилла (MUHC) LEGACY Biobank (под руководством доктора Эвелин Винет). Набор пациентов, согласие, управление и хранение данных/образцов будут осуществляться в соответствии с Концепцией управления биобанком. Формы информированного согласия LEGACY Biobank будут использоваться для получения согласия участников.

Методология: Исследовательская деятельность будет проводиться в соответствии с Концепцией управления биобанками LEGACY. Беременные женщины с СКВ, говорящие по-английски и по-французски, будут включены в исследование до 16 6/7 недель включительно, независимо от проявлений заболевания, уровня активности заболевания и воздействия лекарств. Беременность до 12 недель включительно будет учитываться, но будет включена беременность до 16 6/7 недель. Лечащий персонал или медсестра, не участвующая в исследовании, или помощник по административным вопросам знакомят с исследованием беременных женщин с волчанкой. Если пациенты заинтересованы в получении дополнительной информации, координатор свяжется с пациентами, которые подробно объяснят исследование.

Основным исходом, представляющим интерес, будет APO, который будет определен (как и в PROMISSE) как совокупность конкретных исходов, включая: 1) гибель плода после 20 недель беременности, 2) неонатальную смерть из-за преждевременных родов и/или плацентарной недостаточности 3 ) преждевременные роды или прерывание беременности <36 недель из-за плацентарной недостаточности, гестационной гипертензии, преэклампсии и/или эклампсии и/или 4) малый для гестационного возраста новорожденный (т. масса тела при рождении <5-го процентиля).

Пациенты будут повторно обследованы во 2-м и 3-м триместрах и после родов (8-12 недель после родов). Исследователь рассчитает риск АПО в зависимости от гестационного возраста с помощью оценки Каплана-Мейера. Исследователь будет использовать описательную статистику для измерения распространенности использования АСК на исходном уровне и сравнения распространенности использования во всех триместрах. В ходе исследовательского анализа будут изучены корреляты начала приема АСК и несоблюдения режима лечения во время беременности с использованием однофакторного регрессионного анализа, оценивающего соответствующие исходные ковариаты. Исследователь подсчитает описательную статистику для оценки и сравнения исходной распространенности положительного аФС/ПТ и ЛАК при СКВ при беременности с АПО и без него. В пилотных однофакторных анализах исследователь будет оценивать, имеют ли исходные ковариаты такие же значения, как и в исследовании PROMISSE (т. LAC, антигипертензивные средства, тромбоциты, раса/этническая принадлежность, нефрит, активность заболевания) коррелируют с апо.

Конфиденциальность: все данные/образцы, используемые в этом проекте, будут получены из биобанка LEGACY, одобренного Советом по этике исследований MUHC (REB). Набор пациентов и информированное согласие будут получены в соответствии с процедурами, описанными в структуре управления. Это исследование будет проводиться в соответствии с Заявлением о политике Трехсовета.

Сбор социально-демографических, клинических данных и причин отказа будет сохранен анонимно от пациентов, отказывающихся от участия в банке. Эта информация будет включена в статистический анализ, чтобы оценить погрешность отбора, то есть, могут ли пациенты, которые отказываются от участия, немного отличаться (с точки зрения возраста, пола, социально-экономического статуса и т. д.) от тех, кто участвует. Только данные относящиеся к этому исследованию, будут собраны исследовательской группой из банка. Вся информация, собранная в ходе исследовательского проекта, останется конфиденциальной в той мере, в какой это требуется и предусмотрено законом.

Статистический анализ:

Оценка риска АПО (основная задача 1): Исследователь рассчитает риск АПО в зависимости от гестационного возраста с помощью оценки Каплана-Мейера. Используя гестационный возраст в качестве временной оси, исследователь надлежащим образом использует когорту зачатий, а не когорту рождений, в качестве выборки для исследования осложнений плода. Этот подход называется подходом «плод в группе риска».

Модель использования АСК (основная задача 2): Исследователь будет использовать описательную статистику для измерения распространенности использования АСК на исходном уровне и сравнения распространенности использования во всех триместрах. Кроме того, исследователь определит долю пациентов, которые начали прием АСК во время беременности, и долю субъектов, уже принимавших АСК до беременности, изучая показания к применению. Исследователь будет измерять частоту используемых дозировок (т.е. 80 мг, 160 мг и 325 мг). В исследовательском анализе будут изучены корреляты начала приема АСК и несоблюдения режима приема АСК во время беременности с использованием одномерного регрессионного анализа, рассчитанного методом обобщенного оценочного уравнения (GEE), с оценкой следующих исходных ковариат: возраст матери, раса/этническая принадлежность, ожирение, аутоантитела к аФЛ, преэклампсия в анамнезе, нефрит в анамнезе и антигипертензивное применение.

Оценки предикторов АПО (дополнительные цели): Исследователь проведет пилотный одномерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса с нарушениями, используя гестационный возраст в качестве временной оси. Как уже упоминалось, этот подход, называемый подходом «плод в группе риска», относится к использованию когорт зачатий (с использованием гестационного возраста в качестве временной оси), а не когорт рождений, в качестве подходящей выборки для исследования осложнений плода. В этих пилотных однофакторных анализах исследователь будет оценивать, имеют ли исходные ковариаты такие же значения, как и в исследовании PROMISSE (т. Положительный результат на LAC, применение антигипертензивных препаратов, уровень тромбоцитов, раса/этническая принадлежность, перенесенный нефрит, активность заболевания, измеренная с помощью PGA) позволяют прогнозировать апокалипсис, исследуя дополнительные факторы риска, такие как нерождение ребенка, возраст матери, предгестационный диабет, ожирение (ИМТ выше 30) и прием лекарственных препаратов (кортикостероиды, противомалярийные препараты, иммунодепрессанты и низкие дозы аспирина).

Распространенность аФС/ПТ (дополнительные цели): Исследователь рассчитает описательную статистику для оценки и сравнения исходной распространенности положительных аФС/ПТ и ЛАК при беременности с СКВ с апоплексией и без нее. В пилотном анализе исследователь проведет одномерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса с признаками слабости, чтобы выяснить, предсказывает ли aPS / PT APO. Эти вторичные анализы не претендуют на то, чтобы быть окончательными, а скорее позволяют исследователю сделать точные расчеты мощности для более окончательного испытания, финансируемого будущими заявками.

Сроки: В течение первых 10 месяцев набор пациентов и последующее наблюдение будут происходить с одновременным вводом данных. В следующем месяце исследователь проведет анализы, оценивающие риск АПО и характер применения АСК при продолжающейся и завершившейся беременности. Исследователь также проведет пилотный анализ, чтобы определить исходную распространенность аФС/ПТ у беременных женщин с СКВ, сравнивая тех, у кого есть и не имеют АПО. В прошлом месяце исследователь завершит интерпретацию результатов и подготовит результаты для презентации на национальных и международных научных встречах, а также завершит как минимум 3 рукописи для публикации в рецензируемом журнале.

Распространение результатов: Измерение успеха не ограничивается своевременным выполнением каждой задачи, публикациями, ожидаемыми от исследования исследователя, и успешной заявкой на дополнительные возможности финансирования. Проект предложит уникальную возможность комплексной трансляции знаний (КТ). Исследователь будет распространять данные, полученные в результате заявки, на разных уровнях (общественность, пациенты, правительство и т. д.) через различные места (встречи, веб-сайты, публикации и т. д.). Исследователь планирует провести один семинар для заинтересованных сторон и взаимодействовать с ключевыми заинтересованными сторонами, включая группы защиты интересов пациентов, такие как Lupus Canada и Lupus Foundation of America, а также с представителями учреждений общественного здравоохранения. У следователя есть подтвержденный послужной список в этой области. Д-р Вине возглавляет подгруппу, занимающуюся репродуктивными вопросами, при разработке канадских рекомендаций по наблюдению и уходу за пациентами с СКВ. Выводы помогут информировать эти усилия.

Возможные ограничения: Возможным ограничением исследования является отсутствие гармонизации при сборе образцов/данных. Команда исследователей имеет очень долгую историю (более десятилетий) совместной работы в национальных (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) и международных (SLICC) группах. Эти исследовательские сети установили методы стандартизированного сбора образцов и данных. Однако постоянное соблюдение этой стандартизации будет контролироваться, чтобы гарантировать, что усилия действительно приведут к результатам, которые можно обобщить для всех групп населения с СКВ. Исследователь просматривает образцы и протоколы сбора данных вместе с исследователями и координаторами, предлагая ежемесячные телеконференции и сводки о наборе и сборе данных в качестве обратной связи для исследователей.

Потеря наблюдения всегда является потенциальной проблемой, но в целом потеря наблюдения в когортах с СКВ невелика (из-за того, что пациенты не только обследуются, но и получают лечение), а в когорте беременных наблюдение часто очень высока, так как беременность — это период, когда женщины особенно склонны к свиданиям. В PROMISSE выпадение из-под наблюдения было очень редким, менее чем у 1% субъектов.

Ожидаемые результаты. Исследователь предполагает, что частота АПО будет выше в когорте LEGACY (неотобранная когорта беременных с СКВ) по сравнению с когортой PROMISSE. Кроме того, несмотря на повышенный риск АПО, исследователь предполагает, что по крайней мере одна треть беременных с СКВ не подвергается воздействию АСК до 16 недель гестации. Исследователь ожидает, что распространенность аФС/ПТ при СКВ при беременности с АПО будет выше, чем при СКВ при беременности без АПО.