Lupus-graviditetskohorten: En internasjonal prospektiv kohort av Lupus-graviditeter (LEGACY)

Systemisk lupus erythematosus (SLE) påvirker hovedsakelig kvinner i løpet av deres reproduktive år. Siden SLE er assosiert med betydelig føtal og morbiditet under graviditet og utover, er det avgjørende å identifisere prediktorer for uønskede graviditetsutfall (APO) i SLE for å gi pasienter passende råd og veilede overvåking under graviditet. SLE-svangerskap resulterer i høye forekomster av prematur fødsel, svangerskapsforgiftning og fostertap sammenlignet med graviditeter hos upåvirkede kvinner.

Som et tidligere forsøk på å løse dette problemet, utførte teammedlemmer en stor prospektiv studie (PROMISSE-studien) for å bestemme grunnlinjeprediktorer for APO hos SLE-kvinner med inaktiv og mild/moderat sykdomsaktivitet. Imidlertid inkluderte PROMISSE en utvalgt populasjon, som kanskje ikke er representativ for alle SLE-kvinner, spesielt de med alvorlig sykdomsaktivitet og/eller aktiv nefritt. Videre tyder nye data på at antifosfatidylserin/protrombin-antistoffer (aPS/PT), som er antifosfolipidantistoffer (aPL), er sterkt assosiert med APO. Disse antistoffene ble ikke evaluert i PROMISSE-studien, eller noen annen studie av SLE-svangerskap til dags dato. Til tross for bevis på den gunstige effekten av aspirin (ASA) hos kvinner som ikke er SLE med høy risiko for APO, er det foreløpig ingen studier av ASA i SLE-svangerskap. Dette er et kritisk kunnskapsgap da ASA kan ha en stor fordel for SLE-mødre og deres avkom.

Målet er å evaluere uønskede graviditetsutfall (APO), deres prediktorer og potensielle forebyggende terapier. Etterforskeren har som mål å forbedre resultatene for kvinner med SLE og deres avkom. Primære resultater av denne studien er å bestemme risikoen for APO i denne kohorten, samt å evaluere mønstrene for ASA-bruk i LEGACY-kohorten. Sekundære utfall vil være å utføre pilotanalyser for å vurdere baseline-prediktorer for APO bestemt i PROMISSE-studien (dvs. lupus antikoagulant (LAC) positivitet, antihypertensiv bruk, blodplatenivå, rase/etnisitet, tidligere nefritt, sykdomsaktivitet), og for å evaluere prevalensen av aPS/PT i SLE-svangerskap.

Design: For å oppnå disse målene vil kliniske data og blodprøveresultater oppnådd gjennom McGill University Health Center (MUHC) LEGACY Biobank (regissert av Dr. Evelyne Vinet) bli analysert. Pasientrekruttering, samtykke, håndtering og lagring av data/prøver vil skje i henhold til Biobank Management Framework. LEGACY Biobank informerte samtykkeskjemaer vil bli brukt for å innhente deltakersamtykke.

Metodikk: Forskningsaktiviteter vil bli utført i samsvar med LEGACY Biobank Management Framework. Engelsk- og fransktalende gravide SLE-kvinner vil bli påmeldt til og med 16 6/7 uker uavhengig av sykdomsmanifestasjoner, sykdomsaktivitetsnivå og medikamenteksponering. Graviditeter til og med 12 ukers svangerskap vil bli målrettet, men svangerskap frem til 16 6/7 uker vil bli inkludert. Det behandlende personalet eller en sykepleier som ikke er involvert i studien eller den administrative assistenten vil introdusere studien for gravide kvinner med Lupus. Hvis pasienter er interessert i å lære, vil flere pasienter bli kontaktet av koordinator som vil forklare studien i detalj.

Hovedresultatet av interesse vil være APO, som vil bli definert (som i PROMISSE) som en sammensetning av spesifikke utfall inkludert enten: 1) fosterdød etter 20 ukers svangerskap, 2) neonatal død på grunn av prematur fødsel og/eller placentainsuffisiens 3 ) prematur fødsel eller svangerskapsavbrudd <36 uker på grunn av placentainsuffisiens, svangerskapshypertensjon, svangerskapsforgiftning og/eller eklampsi og/eller 4) liten for svangerskapsalder nyfødt (dvs. fødselsvekt <5. persentil).

Pasientene vil bli revurdert i 2. og 3. trimester og postpartum (8-12 uker etter fødsel). Utforskeren vil beregne risikoen for APO som funksjon av svangerskapsalderen, med Kaplan-Meier-estimatoren. Utforskeren vil bruke beskrivende statistikk for å måle prevalensen av ASA-bruk ved baseline og sammenligne prevalensen av bruk i alle trimestere. Eksplorative analyser vil undersøke korrelater av ASA-initiering og ikke-adherens under graviditet, ved å bruke univariate regresjonsanalyser, evaluere relevante baseline-kovariater. Utforskeren vil beregne beskrivende statistikk for å vurdere og sammenligne baseline-prevalensen av positiv aPS/PT og LAC i SLE-svangerskap med og uten APO. I pilot-univariate analyser vil etterforskeren vurdere om baseline-kovarianter som bestemt i PROMISSE-studien (dvs. LAC, antihypertensiva, blodplater, rase/etnisitet, nefritt, sykdomsaktivitet) korrelerer med APO.

Konfidensialitet: Alle data/prøver brukt i dette prosjektet vil bli innhentet fra MUHCs forskningsetiske styre (REB) godkjente LEGACY Biobank. Pasientrekruttering og informert samtykke vil bli innhentet i henhold til prosedyrene beskrevet i ledelsesrammeverket. Denne studien vil bli utført i samsvar med Tri-Council Policy Statement.

Innsamling av sosiodemografiske, kliniske data og årsaker til avslag vil bli bevart anonymt fra pasienter som nekter å delta i banken. Denne informasjonen vil bli inkludert i den statistiske analysen for å vurdere seleksjonsskjevhet, det vil si om pasienter som nekter å delta kan være litt annerledes (med hensyn til alder, kjønn, sosioøkonomisk status osv.) fra de som deltar. Kun data relevant for denne studien vil bli samlet inn av forskerteamet fra banken. All informasjon som samles inn under forskningsprosjektet vil forbli konfidensiell i den grad det kreves og følger av loven.

Statistisk analyse:

Estimering av risikoen for APO (Primært mål 1): Utforskeren vil beregne risikoen for APO som en funksjon av svangerskapsalderen, med Kaplan-Meier-estimatoren. Ved å bruke svangerskapsalder som tidsakse, bruker etterforskeren på riktig måte en kohort av unnfangelser i stedet for en kohort av fødsler som studieutvalget for fosterkomplikasjoner. Denne tilnærmingen blir referert til som "foster-at-risk"-tilnærmingen.

Mønster for ASA-bruk (Primærmål 2): ​​Utforskeren vil bruke beskrivende statistikk for å måle prevalensen av ASA-bruk ved baseline og sammenligne prevalensen av bruk i alle trimestere. I tillegg vil etterforskeren bestemme andelen pasienter som startet ASA under graviditet og andelen av forsøkspersoner som allerede tok ASA før graviditet, og undersøke indikasjoner for bruk. Utforskeren vil måle hyppigheten av doseringen som brukes (dvs. 80 mg, 160 mg og 325 mg). Eksplorative analyser vil undersøke korrelater av ASA-initiering og ASA-ikke-adherens, under graviditet ved bruk av en univariat regresjonsanalyse estimert med den generaliserte estimeringslikningsmetoden (GEE) og evaluere følgende basislinjekovariater: mors alder, rase/etnisitet, fedme, aPL-autoantistoffer, tidligere svangerskapsforgiftning, tidligere nefritt og antihypertensiv bruk.

Estimater for prediktorer av APO (sekundære mål): Utforskeren vil utføre pilot univariate Cox proporsjonale fare-regresjonsanalyser med skrøpelighet, ved å bruke svangerskapsalder som tidsakse. Som nevnt refererer denne tilnærmingen kalt "foster-at-risk"-tilnærmingen til bruken av kohorter av unnfangelser (ved å bruke svangerskapsalder som tidsakse) i stedet for kohorter av fødsler, som det passende studieutvalget for fosterkomplikasjoner. I disse pilot-univariate analysene vil etterforskeren evaluere om baseline-kovarianter som bestemt i PROMISSE-studien (dvs. LAC-positivitet, antihypertensiv bruk, blodplatenivå, rase/etnisitet, tidligere nefritt, sykdomsaktivitet målt ved PGA) forutsier APO, og utforsker ytterligere risikofaktorer som nullliparitet, mors alder, pre-gestasjonell diabetes, fedme (BMI over 30) og medisinbruk (kortikosteroider, antimalariamidler, immundempende og lavdose aspirin).

aPS/PT-prevalens (sekundære mål): Utforskeren vil beregne beskrivende statistikk for å vurdere og sammenligne prevalensen ved baseline av positiv aPS/PT og LAC i SLE-svangerskap med og uten APO. I pilotanalyser vil etterforskeren utføre en univariat Cox proporsjonal hazards regresjonsanalyse med skrøpelighet for å undersøke om aPS/PT forutsier APO. Disse sekundære analysene er ikke ment å være definitive, men tillater heller etterforskeren å gjøre presise kraftberegninger for en mer definitiv prøve finansiert av fremtidige søknader.

Tidslinje: I løpet av de første 10 månedene vil pasientrekruttering og oppfølging skje med samtidig datainntasting. I den påfølgende måneden vil etterforskeren utføre analyser som vurderer risikoen for APO og mønsteret for bruk av ASA i pågående og fullførte svangerskap. Utforskeren vil også gjennomføre pilotanalyser for å bestemme baseline-prevalensen av aPS/PT hos gravide SLE-kvinner sammenligne de med og uten APO. I løpet av forrige måned vil etterforskeren sluttføre tolkningen av resultatene og forberede resultater for presentasjon på nasjonale og internasjonale vitenskapelige møter og fullføre minst 3 manuskripter for publisering i et fagfellevurderingstidsskrift.

Formidling av resultater: Målingen av suksess vil gå utover rettidig fullføring av hvert mål, publikasjonene som forventes fra etterforskerens forskning og den vellykkede søknaden til ytterligere finansieringsmuligheter. Prosjektet vil tilby en unik mulighet for integrert kunnskapsoversettelse (KT). Utforskeren vil formidle dataene som genereres av forslaget på ulike nivåer (offentlige, pasienter, myndigheter osv.) gjennom ulike arenaer (møter, nettsteder, publikasjoner osv.). Etterforskeren planlegger å holde en interessentworkshop og engasjere seg med sentrale interessenter, inkludert pasientgrupper som Lupus Canada og Lupus Foundation of America og representanter for offentlige helsebyråer. Etterforskeren har dokumentert merittliste på dette området. Dr Vinet leder undergruppen som arbeider med reproduktive problemer i utviklingen av kanadiske anbefalinger om overvåking og omsorg for pasienter med SLE. Funnene vil bidra til å informere denne innsatsen.

Mulige begrensninger: En mulig begrensning for studien er manglende harmonisering i innsamling av prøver/data. Teamet av etterforskere har en veldig lang historie (over tiår) med å samarbeide i nasjonale (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) og internasjonale (SLICC) grupper. Disse forskningsnettverkene har etablert metoder for standardisert utvalg og datainnsamling. Den pågående etterlevelsen av denne standardiseringen vil imidlertid bli overvåket for å sikre at innsatsen faktisk vil gi resultater som kan generaliseres på tvers av SLE-populasjoner. Etterforskeren vil gjennomgå prøve- og datainnsamlingsprotokoller med etterforskere og koordinatorer som tilbyr månedlige telekonferanser og sammendrag av rekruttering og datainnsamling som tilbakemelding til etterforskere.

Tap til oppfølging er alltid et potensielt problem, men generelt er tap til oppfølging i SLE-kohorter lav (på grunn av at pasienter ikke bare blir studert, men mottar omsorg) og i en graviditetskohort er oppfølging ofte svært høy, da graviditet er en tid da kvinner er spesielt tilbøyelige til å være tilhenger av besøk. I PROMISSE var tap til oppfølging svært sjelden, og forekom hos mindre enn 1 % av forsøkspersonene.

Forventede resultater: Etterforskeren antar at APO-rater vil være høyere i LEGACY-kohorten (en ikke-selektert kohort av SLE-svangerskap) sammenlignet med PROMISSE-kohorten. I tillegg til tross for økt risiko for APO, antar etterforskeren at minst en tredjedel av SLE-svangerskapene ikke vil bli eksponert for ASA før 16 ukers svangerskap. Utforskeren forventer at prevalensen av aPS/PT i SLE-svangerskap med APO vil være høyere enn i SLE-svangerskap uten APO.