Kohorta těhotenství s lupusem: mezinárodní potenciální kohorta těhotenství s lupusem (LEGACY)

Systémový lupus erythematodes (SLE) postihuje převážně ženy v reprodukčním věku. Vzhledem k tomu, že SLE je spojena se značnou fetální a mateřskou morbiditou během těhotenství i mimo něj, je klíčové identifikovat prediktory nepříznivých výsledků těhotenství (APO) u SLE, abychom mohli pacientkám vhodně poradit a vést monitorování během těhotenství. Těhotenství se SLE má za následek vysokou míru předčasných porodů, preeklampsie a ztráty plodu ve srovnání s těhotenstvími u nepostižených žen.

V rámci předchozí snahy o vyřešení tohoto problému provedli členové týmu velkou prospektivní studii (studii PROMISSE) ke stanovení výchozích prediktorů APO u žen se SLE s neaktivní a mírnou/střední aktivitou onemocnění. Nicméně PROMISSE zahrnoval vybranou populaci, která nemusí být reprezentativní pro všechny ženy se SLE, zejména ty s těžkou aktivitou onemocnění a/nebo aktivní nefritidou. Kromě toho nová data naznačují, že antifosfatidylserinové/protrombinové protilátky (aPS/PT), což jsou antifosfolipidové protilátky (aPL), jsou silně spojeny s APO. Tyto protilátky nebyly hodnoceny ve studii PROMISSE ani v žádné jiné dosavadní studii těhotenství se SLE. Navíc, navzdory důkazům o příznivém účinku aspirinu (ASA) u žen bez SLE s vysokým rizikem APO, v současné době neexistují žádné studie ASA u těhotenství se SLE. Toto je kritická znalostní mezera, protože ASA by mohla mít velký přínos pro matky se SLE a jejich potomky.

Cílem je zhodnotit nepříznivé výsledky těhotenství (APO), jejich prediktory a potenciální preventivní terapie. Výzkumník si klade za cíl zlepšit výsledky u žen se SLE a jejich potomků. Primárními výstupy této studie je určit riziko APO v této kohortě a také vyhodnotit vzorce užívání ASA v kohortě LEGACY. Sekundárním výstupem bude provedení pilotních analýz k posouzení základních prediktorů APO stanovených ve studii PROMISSE (tj. pozitivita lupusových antikoagulancií (LAC), antihypertenzní užívání, hladina krevních destiček, rasa/etnická příslušnost, předchozí nefritida, aktivita onemocnění) a zhodnotit prevalenci aPS/PT u těhotenství se SLE.

Design: Za účelem dosažení těchto cílů budou analyzována klinická data a výsledky vzorků krve získané prostřednictvím LEGACY Biobank LEGACY Biobanky McGill University (MUHC) (řízené Dr. Evelyne Vinetovou). Nábor pacientů, souhlas, správa a uchovávání dat/vzorků bude probíhat v souladu s rámcem řízení Biobank. K získání souhlasu účastníků budou použity formuláře informovaného souhlasu LEGACY Biobank.

Metodika: Výzkumné aktivity budou prováděny v souladu s LEGACY Biobank Management Framework. Anglicky a francouzsky mluvící těhotné ženy se SLE budou zařazeny do 16 6/7 týdnů včetně bez ohledu na projevy onemocnění, úroveň aktivity onemocnění a expozici lékům. Zaměří se na těhotenství do 12. týdne těhotenství včetně, ale budou zahrnuta i těhotenství do 16. 6/7 týdne. Ošetřující personál nebo sestra, která se studiem nezabývá, nebo administrativní asistentka seznámí se studiem těhotné ženy s lupusem. Pokud mají pacienti zájem dozvědět se více pacientů, osloví je koordinátor, který jim studii podrobně vysvětlí.

Hlavním předmětem zájmu bude APO, který bude definován (jako v PROMISSE) jako složený ze specifických výsledků zahrnujících buď: 1) úmrtí plodu po 20. týdnu těhotenství, 2) novorozenecké úmrtí v důsledku předčasného porodu a/nebo placentární insuficience 3 ) předčasný porod nebo ukončení těhotenství < 36 týdnů z důvodu placentární insuficience, gestační hypertenze, preeklampsie a/nebo eklampsie a/nebo 4) malého vzhledem ke gestačnímu věku novorozence (tj. porodní hmotnost <5. percentil).

Pacientky budou znovu posouzeny ve 2. a 3. trimestru a po porodu (8-12 týdnů po porodu). Zkoušející vypočítá riziko APO jako funkci gestačního věku pomocí Kaplan-Meierova odhadu. Zkoušející použije deskriptivní statistiku k měření prevalence užívání ASA na začátku studie a porovnává prevalenci užívání ve všech trimestrech. Průzkumné analýzy budou zkoumat koreláty iniciace a non-adherence ASA během těhotenství pomocí jednorozměrných regresních analýz, které vyhodnotí relevantní základní kovariáty. Zkoušející vypočítá deskriptivní statistiku k posouzení a porovnání výchozí prevalence pozitivních aPS/PT a LAC u SLE těhotenství s a bez APO. V pilotních jednorozměrných analýzách zkoušející vyhodnotí, zda základní kovariáty, jak bylo stanoveno ve studii PROMISSE (tj. LAC, antihypertenziva, krevní destičky, rasa/etnická příslušnost, nefritida, aktivita onemocnění) korelují s APO.

Důvěrnost: Všechna data/vzorky použité v tomto projektu budou získány z LEGACY Biobank schválené výzkumnou etickou radou MUHC (REB). Nábor pacientů a informovaný souhlas budou získány podle postupů popsaných v rámci řízení. Tato studie bude provedena v souladu s Politickým prohlášením Tri-Council.

Sběr sociodemografických, klinických údajů a důvodů pro odmítnutí bude uchováván anonymně od pacientů, kteří odmítají účast v bance. Tyto informace budou zahrnuty do statistické analýzy za účelem posouzení zkreslení výběru, to znamená, že pokud se pacienti, kteří odmítají účast, mohou trochu lišit (pokud jde o věk, pohlaví, socioekonomický status atd.) od těch, kteří se účastní. Pouze údaje relevantní pro tuto studii shromáždí výzkumný tým z banky. Veškeré informace shromážděné během výzkumného projektu zůstanou důvěrné v rozsahu vyžadovaném a stanoveném zákonem.

Statistická analýza:

Odhad rizika APO (primární cíl 1): Výzkumník vypočítá riziko APO jako funkci gestačního věku pomocí Kaplan-Meierova odhadu. Použitím gestačního věku jako časové osy výzkumník vhodně použije kohortu početí spíše než kohortu porodů jako studijní vzorek pro fetální komplikace. Tento přístup je označován jako „fetus-at-risk“ přístup.

Vzorec užívání ASA (primární cíl 2): ​​Výzkumník použije deskriptivní statistiku k měření prevalence užívání ASA na začátku studie a porovná prevalenci užívání ve všech trimestrech. Kromě toho zkoušející určí podíl pacientek, které začaly s ASA během těhotenství, a podíl subjektů, které již ASA užívaly před těhotenstvím, přičemž prozkoumá indikace použití. Zkoušející změří frekvence použitého dávkování (tj. 80 mg, 160 mg a 325 mg). Průzkumné analýzy budou zkoumat koreláty iniciace ASA a neadherence ASA během těhotenství pomocí jednorozměrné regresní analýzy odhadnuté metodou generalizované odhadovací rovnice (GEE), přičemž se vyhodnotí následující základní kovariáty: věk matky, rasa/etnická příslušnost, obezita, autoprotilátky aPL, předchozí preeklampsie, předchozí nefritida a antihypertenzní užívání.

Odhady pro prediktory APO (sekundární cíle): Výzkumník provede pilotní jednorozměrné Coxovy regresní analýzy proporcionálních rizik s křehkostí, přičemž jako časovou osu použije gestační věk. Jak již bylo zmíněno, tento přístup nazvaný „fetus-at-risk“ se týká použití kohort početí (s použitím gestačního věku jako časové osy) spíše než kohort porodů jako vhodného studijního vzorku pro fetální komplikace. V těchto pilotních jednorozměrných analýzách výzkumník vyhodnotí, zda základní kovariáty, jak bylo stanoveno ve studii PROMISSE (tj. Pozitivita LAC, antihypertenzní užívání, hladina krevních destiček, rasa/etnická příslušnost, předchozí nefritida, aktivita onemocnění měřená PGA) předpovídají APO, zkoumání dalších rizikových faktorů, jako je nuliparita, věk matky, pregestační diabetes, obezita (BMI nad 30) a užívání léků (kortikosteroidy, antimalarika, imunosupresiva a nízké dávky aspirinu).

Prevalence aPS/PT (sekundární cíle): Zkoušející vypočítá deskriptivní statistiku, aby vyhodnotil a porovnal výchozí prevalenci pozitivních aPS/PT a LAC u SLE těhotenství s a bez APO. V pilotních analýzách výzkumník provede jednorozměrnou Coxovu regresní analýzu proporcionálních rizik s křehkostí, aby prozkoumal, zda aPS/PT předpovídají APO. Tyto sekundární analýzy nejsou zamýšleny jako definitivní, ale spíše umožňují výzkumníkovi provést přesné výpočty výkonu pro definitivní zkoušku financovanou budoucími aplikacemi.

Časová osa: Během prvních 10 měsíců proběhne nábor a sledování pacientů se současným zadáváním údajů. V následujícím měsíci zkoušející provede analýzy hodnotící riziko APO a vzorec užívání ASA u probíhajících a dokončených těhotenství. Zkoušející také provede pilotní analýzy ke stanovení výchozí prevalence aPS/PT u těhotných žen se SLE srovnáváním žen s a bez APO. V posledním měsíci řešitel dokončí interpretaci výsledků a připraví výsledky k prezentaci na národních a mezinárodních vědeckých setkáních a dokončí minimálně 3 rukopisy pro publikaci v recenzním časopise.

Šíření výsledků: Měření úspěšnosti bude přesahovat včasné dokončení každého cíle, publikace očekávané z výzkumu výzkumníka a úspěšnou žádost o další možnosti financování. Projekt nabídne jedinečnou příležitost integrovaného překladu znalostí (KT). Vyšetřovatel bude šířit údaje vytvořené návrhem na různých úrovních (veřejnost, pacienti, vláda atd.) prostřednictvím různých míst (schůzky, webové stránky, publikace atd.). Vyšetřovatel plánuje uspořádat jeden workshop pro zainteresované strany a zapojit se do klíčových zainteresovaných stran, včetně skupin prosazujících pacienty, jako je Lupus Canada a Lupus Foundation of America, a zástupců agentur veřejného zdraví. Vyšetřovatel má v této oblasti prokazatelné zkušenosti. Dr. Vinet vede podskupinu zabývající se reprodukčními problémy při vývoji kanadských doporučení pro sledování a péči o pacienty se SLE. Zjištění pomohou informovat o tomto úsilí.

Možná omezení: Možným omezením studie je nedostatečná harmonizace při shromažďování vzorků/údajů. Tým vyšetřovatelů má za sebou velmi dlouhou historii (více než desetiletí) spolupráce v národních (Kanadská síť pro zlepšené výsledky v SLE, CaNIOS) a mezinárodních (SLICC) skupinách. Tyto výzkumné sítě zavedly metody pro standardizovaný sběr vzorků a dat. Průběžné dodržování této standardizace však bude monitorováno, aby bylo zajištěno, že úsilí skutečně přinese výsledky, které lze zobecnit napříč populacemi SLE. Vyšetřovatel zkontroluje protokoly sběru vzorků a dat s vyšetřovateli a koordinátory, kteří nabízejí měsíční telekonference a shrnutí náboru a sběru dat jako zpětnou vazbu pro vyšetřovatele.

Ztráta sledování je vždy potenciální problém, ale obecně je ztráta sledování u kohort se SLE nízká (kvůli skutečnosti, že pacientky jsou nejen studovány, ale dostávají péči) a v kohortě v těhotenství je sledování často velmi vysoká, protože těhotenství je obdobím, kdy ženy zvláště inklinují k návštěvám. Ve studii PROMISSE byla ztráta sledování velmi vzácná a vyskytovala se u méně než 1 % subjektů.

Očekávané výsledky: Výzkumník předpokládá, že míra APO bude vyšší v kohortě LEGACY (nevybraná kohorta těhotenství se SLE) oproti kohortě PROMISSE. Navíc navzdory zvýšenému riziku APO výzkumník předpokládá, že alespoň jedna třetina těhotenství se SLE nebude vystavena ASA před 16. týdnem těhotenství. Zkoušející očekává, že prevalence aPS/PT u SLE těhotenství s APO bude vyšší než u SLE těhotenství bez APO.