Kohorta CIĄŻ TOCZNIOWYCH: Międzynarodowa prospektywna kohorta ciąż toczniowych (LEGACY)

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) dotyka głównie kobiety w wieku rozrodczym. Ponieważ SLE wiąże się ze znaczną chorobowością płodu i matki w czasie ciąży i poza nią, kluczowe znaczenie ma identyfikacja czynników predykcyjnych niekorzystnych wyników ciąży (APO) w SLE, aby odpowiednio doradzić pacjentkom i poprowadzić monitorowanie podczas ciąży. Ciąże z SLE skutkują wysokim odsetkiem porodów przedwczesnych, stanu przedrzucawkowego i utraty płodu w porównaniu z ciążami kobiet zdrowych.

W celu wcześniejszego rozwiązania tego problemu członkowie zespołu przeprowadzili duże badanie prospektywne (badanie PROMISSE) w celu określenia wyjściowych predyktorów APO u kobiet z SLE z nieaktywną i łagodną/umiarkowaną aktywnością choroby. Jednak PROMISSE obejmował wybraną populację, która może nie być reprezentatywna dla wszystkich kobiet z SLE, szczególnie tych z ciężką aktywnością choroby i/lub czynnym zapaleniem nerek. Ponadto nowe dane sugerują, że przeciwciała antyfosfatydyloseryna/protrombina (aPS/PT), które są przeciwciałami antyfosfolipidowymi (aPL), są silnie związane z APO. Tych przeciwciał nie oceniano w badaniu PROMISSE ani w żadnym innym badaniu ciąż z SLE do tej pory. Ponadto, pomimo dowodów na korzystny wpływ aspiryny (ASA) u kobiet bez SLE z wysokim ryzykiem APO, obecnie nie ma badań dotyczących stosowania ASA w ciążach z SLE. Jest to krytyczna luka w wiedzy, ponieważ ASA może przynieść duże korzyści matkom z SLE i ich potomstwu.

Celem jest ocena niekorzystnych wyników ciąży (APO), ich predyktorów i potencjalnych terapii zapobiegawczych. Badacz ma na celu poprawę wyników dla kobiet z SLE i ich potomstwa. Głównymi wynikami tego badania jest określenie ryzyka APO w tej kohorcie, a także ocena schematów stosowania ASA w kohorcie LEGACY. Wynikiem drugorzędnym będzie przeprowadzenie analiz pilotażowych w celu oceny wyjściowych predyktorów APO określonych w badaniu PROMISSE (tj. obecność antykoagulantu toczniowego (LAC), stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, poziom płytek krwi, rasa/pochodzenie etniczne, wcześniejsze zapalenie nerek, aktywność choroby) oraz ocena częstości występowania aPS/PT w ciążach z SLE.

Projekt: Aby osiągnąć te cele, zostaną przeanalizowane dane kliniczne i wyniki próbek krwi uzyskane przez McGill University Health Center (MUHC) LEGACY Biobank (kierowany przez dr Evelyne Vinet). Rekrutacja pacjentów, wyrażanie zgody, zarządzanie i przechowywanie danych/próbek będzie odbywać się zgodnie z Ramami Zarządzania Biobanku. Formularze świadomej zgody LEGACY Biobank zostaną wykorzystane do uzyskania zgody uczestnika.

Metodologia: Działania badawcze będą prowadzone zgodnie z LEGACY Biobank Management Framework. Kobiety w ciąży z SLE mówiące po angielsku i francusku będą przyjmowane do 16 6/7 tygodnia włącznie, niezależnie od objawów choroby, poziomu aktywności choroby i narażenia na lek. Uwzględnione zostaną ciąże do 12 tygodnia włącznie, ale uwzględnione zostaną ciąże do 16 6/7 tygodnia. Personel prowadzący lub pielęgniarka niezaangażowana w badanie lub asystent administracyjny wprowadzą badanie do kobiet w ciąży z toczniem. Jeśli pacjenci są zainteresowani poznaniem większej liczby pacjentów, skontaktuje się z nimi koordynator, który szczegółowo wyjaśni badanie.

Głównym przedmiotem zainteresowania będzie APO, które zostanie zdefiniowane (jak w PROMISSE) jako połączenie określonych wyników obejmujących albo: 1) śmierć płodu po 20 tygodniu ciąży, 2) śmierć noworodka spowodowana porodem przedwczesnym i/lub niewydolnością łożyska 3 ) poród przedwczesny lub przerwanie ciąży <36 tygodni z powodu niewydolności łożyska, nadciśnienia ciążowego, stanu przedrzucawkowego i/lub rzucawki i/lub 4) noworodek za mały w stosunku do wieku ciążowego (tj. masa urodzeniowa <5 percentyl).

Pacjentki zostaną poddane ponownej ocenie w 2. i 3. trymestrze oraz po porodzie (8-12 tygodni po porodzie). Badacz obliczy ryzyko APO jako funkcję wieku ciążowego za pomocą estymatora Kaplana-Meiera. Badacz wykorzysta statystyki opisowe do pomiaru rozpowszechnienia stosowania ASA na początku badania i porówna rozpowszechnienie stosowania we wszystkich trymestrach. Analizy eksploracyjne zbadają korelaty rozpoczęcia przyjmowania ASA i nieprzestrzegania zaleceń w czasie ciąży, z wykorzystaniem jednoczynnikowych analiz regresji, oceniając istotne wyjściowe współzmienne. Badacz obliczy statystyki opisowe, aby ocenić i porównać wyjściową częstość występowania pozytywnych aPS/PT i LAC w ciążach SLE z i bez APO. W pilotażowych analizach jednoczynnikowych badacz oceni, czy wyjściowe współzmienne określone w badaniu PROMISSE (tj. LAC, leki przeciwnadciśnieniowe, płytki krwi, rasa/pochodzenie etniczne, zapalenie nerek, aktywność choroby) korelują z APO.

Poufność: Wszystkie dane/próbki wykorzystane w tym projekcie zostaną pozyskane z zatwierdzonego przez MUHC Biobanku LEGACY Biobank. Rekrutacja pacjentów i świadoma zgoda zostaną uzyskane zgodnie z procedurami opisanymi w ramach zarządzania. To badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Polityczną Tri-Council.

Gromadzenie danych socjodemograficznych, klinicznych i powodów odmowy będzie zachowane anonimowo od pacjentów odmawiających udziału w banku. Informacje te zostaną uwzględnione w analizie statystycznej w celu oceny błędu selekcji, to znaczy, czy pacjenci, którzy odmówią udziału, mogą się nieco różnić (pod względem wieku, płci, statusu społeczno-ekonomicznego itp.) od tych, którzy uczestniczą.Tylko dane istotne dla tego badania zostaną zebrane przez zespół badawczy z banku. Wszystkie informacje zebrane w trakcie realizacji projektu badawczego pozostaną poufne w zakresie wymaganym i przewidzianym przez przepisy prawa.

Analiza statystyczna:

Oszacowanie ryzyka APO (Cel główny 1): Badacz obliczy ryzyko APO jako funkcję wieku ciążowego za pomocą estymatora Kaplana-Meiera. Wykorzystując wiek ciążowy jako oś czasu, badacz odpowiednio wykorzystuje kohortę poczęć, a nie kohortę urodzeń jako próbkę do badania powikłań płodowych. Takie podejście jest określane jako podejście „płodu zagrożonego”.

Wzorzec stosowania ASA (główny cel 2): ​​Badacz wykorzysta statystyki opisowe do pomiaru rozpowszechnienia stosowania ASA na początku badania i porówna rozpowszechnienie stosowania we wszystkich trymestrach. Ponadto badacz określi odsetek pacjentek, które rozpoczęły ASA w czasie ciąży oraz odsetek pacjentek już przyjmujących ASA przed ciążą, badając wskazania do stosowania. Badacz zmierzy stosowane częstotliwości dawkowania (tj. 80 mg, 160 mg i 325 mg). Analizy eksploracyjne zbadają korelaty rozpoczęcia ASA i nieprzestrzegania ASA w czasie ciąży przy użyciu analizy regresji jednoczynnikowej oszacowanej metodą uogólnionego równania szacującego (GEE), oceniając następujące wyjściowe współzmienne: wiek matki, rasa/pochodzenie etniczne, otyłość, autoprzeciwciała aPL, stan przedrzucawkowy, wcześniejsze zapalenie nerek i stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych.

Oszacowania predyktorów APO (cele drugorzędne): Badacz przeprowadzi pilotażowe jednowymiarowe analizy regresji proporcjonalnego hazardu Coxa z niedociągnięciami, wykorzystując wiek ciążowy jako oś czasu. Jak wspomniano, to podejście, zwane podejściem „zagrożonego płodu”, odnosi się do wykorzystania kohort poczęć (przy użyciu wieku ciążowego jako osi czasu), a nie kohort urodzeń, jako odpowiedniej próby badawczej pod kątem powikłań płodowych. W tych pilotażowych analizach jednoczynnikowych badacz oceni, czy wyjściowe współzmienne określone w badaniu PROMISSE (tj. dodatni wynik LAC, stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, liczba płytek krwi, rasa/pochodzenie etniczne, wcześniejsze zapalenie nerek, aktywność choroby mierzona za pomocą PGA) przewidują APO, badając dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak nieródki, wiek matki, cukrzyca przedciążowa, otyłość (BMI powyżej 30) i stosowanie leków (kortykosteroidy, leki przeciwmalaryczne, immunosupresyjne i aspiryna w małych dawkach).

Częstość występowania aPS/PT (cele drugorzędne): Badacz obliczy statystyki opisowe w celu oceny i porównania częstości występowania na początku badania dodatnich aPS/PT i LAC w ciążach SLE z i bez APO. W analizach pilotażowych badacz przeprowadzi jednowymiarową analizę regresji proporcjonalnego hazardu Coxa ze słabościami w celu zbadania, czy aPS/PT przewiduje APO. Te drugorzędne analizy nie mają być ostateczne, ale raczej pozwalają badaczowi na wykonanie precyzyjnych obliczeń mocy dla bardziej ostatecznego badania finansowanego z przyszłych wniosków.

Harmonogram: W ciągu pierwszych 10 miesięcy rekrutacja pacjentów i obserwacja będą miały miejsce przy równoczesnym wprowadzaniu danych. W kolejnym miesiącu badacz przeprowadzi analizy oceniające ryzyko wystąpienia APO oraz schemat stosowania ASA w trwających i zakończonych ciążach. Badacz przeprowadzi również analizy pilotażowe w celu określenia wyjściowej częstości występowania aPS/PT u ciężarnych kobiet z SLE, porównując kobiety z APO i bez APO. W ostatnim miesiącu badacz sfinalizuje interpretację wyników i przygotuje wyniki do prezentacji na krajowych i międzynarodowych spotkaniach naukowych oraz skompletuje co najmniej 3 manuskrypty do publikacji w czasopiśmie recenzowanym.

Rozpowszechnianie wyników: Miarą sukcesu będzie wykraczać poza terminową realizację każdego celu, publikacje oczekiwane w wyniku badań badacza oraz pomyślne złożenie wniosku o dodatkowe możliwości finansowania. Projekt stworzy unikalną możliwość zintegrowanego tłumaczenia wiedzy (KT). Badacz będzie rozpowszechniał dane wygenerowane w ramach wniosku na różnych poziomach (społeczeństwo, pacjenci, rząd itp.) za pośrednictwem różnych miejsc (spotkania, strony internetowe, publikacje itp.). Badacz planuje zorganizować jeden warsztat interesariuszy i zaangażować kluczowych interesariuszy, w tym grupy rzeczników pacjentów, takie jak Lupus Canada i Lupus Foundation of America oraz przedstawicieli agencji zdrowia publicznego. Badacz ma udokumentowane osiągnięcia w tej dziedzinie. Dr Vinet kieruje podgrupą zajmującą się problemami rozrodczymi w opracowywaniu kanadyjskich zaleceń dotyczących monitorowania i opieki nad pacjentami z SLE. Odkrycia pomogą w ustaleniu tych wysiłków.

Możliwe ograniczenia: Możliwym ograniczeniem badania jest brak harmonizacji w gromadzeniu próbek/danych. Zespół badaczy ma bardzo długą historię (ponad dziesięciolecia) współpracy w grupach krajowych (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) i międzynarodowych (SLICC). Te sieci badawcze ustanowiły metody standaryzowanego zbierania próbek i danych. Jednak ciągłe przestrzeganie tej standaryzacji będzie monitorowane, aby upewnić się, że wysiłki rzeczywiście przyniosą wyniki, które można uogólnić w populacjach SLE. Badacz dokona przeglądu protokołów pobierania próbek i zbierania danych z badaczami i koordynatorami, oferując comiesięczne telekonferencje i podsumowania rekrutacji i zbierania danych jako informacje zwrotne dla badaczy.

Utrata obserwacji jest zawsze potencjalnym problemem, ale generalnie utrata obserwacji w kohortach SLE jest niewielka (ze względu na fakt, że pacjentki są nie tylko badane, ale otrzymują opiekę), a w kohorcie kobiet w ciąży obserwacja jest często bardzo wysoka, gdyż ciąża to okres, w którym kobiety są szczególnie skłonne do przestrzegania wizyt. W PROMISSE utrata czasu obserwacji była bardzo rzadka i występowała u mniej niż 1% pacjentów.

Oczekiwane wyniki: Badacz stawia hipotezę, że wskaźniki APO będą wyższe w kohorcie LEGACY (niewyselekcjonowana kohorta ciąż z SLE) w porównaniu z kohortą PROMISSE. Ponadto, pomimo zwiększonego ryzyka APO, badacz stawia hipotezę, że co najmniej jedna trzecia ciąż z SLE nie będzie narażona na ASA przed 16 tygodniem ciąży. Badacz spodziewa się, że częstość występowania aPS/PT w ciążach z SLE z APO będzie wyższa niż w ciążach z SLE bez APO.