ループス妊娠コホート：ループス妊娠の国際的な前向きコホート (LEGACY)

全身性エリテマトーデス (SLE) は、主に生殖年齢の女性に影響を与えます。 SLE は、妊娠中およびそれ以降の実質的な胎児および母体の罹患率と関連しているため、SLE における有害な妊娠転帰 (APO) の予測因子を特定して、患者に適切にカウンセリングし、妊娠中のモニタリングを導くことが重要です。 SLE 妊娠は、影響を受けていない女性の妊娠と比較して、早産、子癇前症、および流産の割合が高くなります。

この問題に対処するための事前の取り組みとして、チーム メンバーは大規模な前向き研究 (PROMISSE 研究) を実施し、不活発で軽度/中等度の疾患活動性を持つ SLE 女性における APO のベースライン予測因子を決定しました。 ただし、PROMISSE には、すべての SLE 女性、特に重度の疾患活動性および/または活動性腎炎の女性を代表するわけではない、選択された集団が含まれていました。 さらに、新しいデータは、抗リン脂質抗体 (aPL) である抗ホスファチジルセリン/プロトロンビン抗体 (aPS/PT) が APO と強く関連していることを示唆しています。 これらの抗体は、これまでの PROMISSE 研究やその他の SLE 妊娠に関する研究では評価されていません。 さらに、APO のリスクが高い非 SLE 女性におけるアスピリン (ASA) の有益な効果の証拠にもかかわらず、SLE 妊娠における ASA の研究は現在ありません。 ASA は SLE の母親とその子孫に大きな利益をもたらす可能性があるため、これは重要な知識のギャップです。

目標は、有害な妊娠転帰 (APO)、その予測因子、および潜在的な予防療法を評価することです。 研究者は、SLE の女性とその子孫の転帰を改善することを目指しています。 この研究の主な結果は、このコホートにおける APO のリスクを決定すること、および LEGACY コホートにおける ASA 使用のパターンを評価することです。 副次的な結果は、パイロット分析を実施して、PROMISSE 研究で決定された APO のベースライン予測因子を評価することです (つまり、 ループス抗凝固剤（LAC）陽性、降圧薬の使用、血小板レベル、人種/民族性、以前の腎炎、疾患活動性）、およびSLE妊娠におけるaPS / PTの有病率を評価する。

設計: これらの目的を達成するために、McGill University Health Center (MUHC) LEGACY Biobank (Dr. Evelyne Vinet が指揮) を通じて得られた臨床データと血液サンプルの結果が分析されます。 患者の募集、同意、管理、およびデータ/サンプルの保存は、バイオバンク管理フレームワークに従って行われます。 LEGACY Biobank のインフォームド コンセント フォームは、参加者の同意を得るために使用されます。

方法論: 研究活動は、LEGACY バイオバンク管理フレームワークに従って実施されます。 英語とフランス語を話す妊娠中の SLE 女性は、疾患の症状、疾患の活動レベル、および薬物曝露に関係なく、16 週 6/7 週まで登録されます。 妊娠 12 週までの妊娠が対象となりますが、16 6/7 週までの妊娠は含まれます。 研究に関与していない担当スタッフまたは看護師、または管理アシスタントがループスの妊婦に研究を紹介します。 患者がより多くの患者を学ぶことに興味がある場合は、研究を詳細に説明するコーディネーターからアプローチされます.

関心のある主な転帰は APO であり、これは (PROMISSE のように) 次のいずれかを含む特定の転帰の複合体として定義されます: 1) 妊娠 20 週後の胎児死亡、2) 早産および/または胎盤機能不全による新生児死亡 3 ) 胎盤機能不全、妊娠高血圧症、子癇前症および/または子癇、および/または 4) 妊娠年齢の新生児に対して小さい (すなわち、 出生時体重 < 5 パーセンタイル）。

患者は、妊娠第 2 期と第 3 期、および産後 (出産後 8 ～ 12 週間) に再評価されます。 研究者は、Kaplan-Meier estimator を使用して、妊娠期間の関数として APO のリスクを計算します。 研究者は、記述統計を使用して、ベースラインでの ASA 使用率を測定し、すべての学期での使用率を比較します。 探索的分析では、単変量回帰分析を使用して、関連するベースライン共変量を評価し、妊娠中の ASA 開始と非遵守の相関関係を調べます。 治験責任医師は記述統計を計算して、APO の有無にかかわらず SLE 妊娠における陽性 aPS/PT および LAC のベースライン有病率を評価および比較します。 パイロット一変量解析では、研究者は、ベースラインが PROMISSE 研究で決定された共変量 (つまり、 LAC、降圧薬、血小板、人種/民族性、腎炎、疾患活動性) は APO と相関します。

機密保持: このプロジェクトで使用されるすべてのデータ/サンプルは、MUHC 研究倫理委員会 (REB) が承認した LEGACY Biobank から取得されます。 患者の募集とインフォームドコンセントは、管理フレームワークに記載されている手順に従って取得されます。 この調査は、Tri-Council Policy Statement に従って実施されます。

銀行への参加を拒否する患者から収集された社会人口学的データ、臨床データ、および拒否の理由は匿名で保存されます。 この情報は、選択バイアスを評価するために統計分析に含まれます。つまり、参加を拒否する患者が参加する患者と少し異なる場合があります (年齢、性別、社会経済的地位などの点で)。データのみこの調査に関連する情報は、銀行から調査チームによって収集されます。 研究プロジェクト中に収集されたすべての情報は、法律で義務付けられ、提供されている範囲で機密扱いとなります。

統計分析：

APO のリスクの推定 (主な目的 1): 研究者は、Kaplan-Meier estimator を使用して、妊娠期間の関数として APO のリスクを計算します。 妊娠期間を時間軸として使用することにより、研究者は、胎児合併症の研究サンプルとして、出生のコホートではなく受胎のコホートを適切に使用します。 このアプローチは、「リスクのある胎児」アプローチと呼ばれます。

ASA 使用のパターン (主な目的 2): 研究者は記述統計を使用して、ベースラインでの ASA 使用の普及率を測定し、すべての学期での使用率を比較します。 さらに、治験責任医師は、妊娠中に ASA を開始した患者の割合と、妊娠前にすでに ASA を服用していた被験者の割合を決定し、使用の適応を調査します。 治験責任医師は、使用される投与量の頻度を測定します (つまり、 80 mg、160 mg、および 325 mg)。 探索的分析では、一般化推定方程式（GEE）法で推定された一変量回帰分析を使用して、妊娠中のASA開始とASA非遵守の相関関係を調べ、次のベースライン共変量を評価します：母体の年齢、人種/民族、肥満、aPL自己抗体、以前の子癇前症、以前の腎炎、および降圧剤の使用。

APO の予測因子の推定 (二次目的): 調査員は、妊娠期間を時間軸として使用して、フレイルでパイロット一変量 Cox 比例ハザード回帰分析を実行します。 前述のように、「危険にさらされた胎児」アプローチと呼ばれるこのアプローチは、胎児合併症の適切な研究サンプルとして、出生のコホートではなく（妊娠期間を時間軸として使用することにより）受胎のコホートを使用することを指します。 これらのパイロット単変量解析では、研究者は、ベースラインが PROMISSE 研究で決定された共変量 (つまり、 LAC陽性、降圧薬の使用、血小板レベル、人種/民族、以前の腎炎、PGAによって測定される疾患活動性)は、APOを予測し、未産児、母体年齢、妊娠前糖尿病、肥満(BMIが30以上)などの追加の危険因子を調査し、薬の使用（コルチコステロイド、抗マラリア薬、免疫抑制剤、低用量アスピリン）。

aPS/PT 有病率 (二次目標): 研究者は記述統計を計算して、APO の有無にかかわらず SLE 妊娠における aPS/PT および LAC 陽性のベースラインでの有病率を評価および比較します。 パイロット分析では、研究者は aPS/PT が APO を予測するかどうかを調査するために、フレイルを使用して一変量 Cox 比例ハザード回帰分析を実行します。 これらの二次分析は決定的なものではなく、研究者が将来のアプリケーションによって資金提供されるより決定的な試験のために正確なパワー計算を行うことを可能にします.

タイムライン: 最初の 10 か月で、患者の募集とフォローアップが同時に行われ、データ入力が行われます。 翌月、研究者は、APO のリスクと、進行中および完了した妊娠における ASA の使用パターンを評価する分析を行います。 治験責任医師は、APO の有無にかかわらず、妊娠中の SLE 女性における aPS/PT のベースライン有病率を決定するためのパイロット分析も実施します。 先月、研究者は結果の解釈を確定し、国内および国際的な科学会議で発表するための結果を準備し、査読ジャーナルに掲載するために少なくとも 3 つの原稿を完成させます。

結果の普及: 成功の測定は、各目的のタイムリーな完了、研究者の研究から予想される出版物、および追加の資金調達機会への適用の成功を超えています。 このプロジェクトは、統合知識翻訳 (KT) のユニークな機会を提供します。 治験責任医師は、提案によって生成されたデータを、さまざまな場所 (会議、ウェブサイト、出版物など) を通じてさまざまなレベル (一般、患者、政府など) に広めます。 研究者は、利害関係者ワークショップを 1 回開催し、Lupus Canada や Lupus Foundation of America などの患者擁護団体や公衆衛生機関の代表者を含む主要な利害関係者と関与する予定です。 調査員は、この分野で実績があります。 Vinet 博士は、SLE 患者のモニタリングとケアに関するカナダの推奨事項の作成において、生殖の問題を扱うサブグループを率いています。 調査結果は、これらの取り組みを知らせるのに役立ちます。

考えられる制限: 研究に対する考えられる制限は、サンプル/データの収集における調和の欠如です。 研究者のチームは、国内 (SLE の改善された結果のためのカナダ ネットワーク、CaNIOS) および国際 (SLICC) グループで協力してきた非常に長い歴史 (数十年以上) を持っています。 これらの研究ネットワークは、標準化されたサンプルとデータ収集の方法を確立しています。 ただし、この標準化の進行中のコンプライアンスは監視され、SLE集団全体で一般化できる結果が確実に得られるようになります。 治験責任医師は、治験責任医師およびコーディネーターと一緒にサンプルおよびデータ収集プロトコルをレビューし、毎月の電話会議と、治験責任医師へのフィードバックとして募集およびデータ収集の概要を提供します。

フォローアップの喪失は常に潜在的な問題ですが、一般に、SLE コホートでのフォローアップの喪失は低く (患者が研究されているだけでなく、ケアを受けているという事実のため)、妊娠コホートではフォローアップが頻繁に行われます。妊娠中は特に女性が訪問に固執する傾向があるため、非常に高くなります。 PROMISSE では、フォローアップの喪失は非常にまれであり、被験者の 1% 未満で発生しました。

期待される結果: 研究者は、APO 率が LEGACY コホート (SLE 妊娠の選択されていないコホート) と PROMISSE コホートのほうが高いという仮説を立てています。 さらに、APO のリスクが増加しているにもかかわらず、研究者は、SLE 妊娠の少なくとも 3 分の 1 は、妊娠 16 週までは ASA にさらされないと仮定しています。 研究者は、APO を伴う SLE 妊娠における aPS/PT の有病率は、APO を伴わない SLE 妊娠よりも高いと予想しています。