Het lupus-zwangerschapscohort: een internationaal prospectief cohort van lupus-zwangerschappen (LEGACY)

Systemische lupus erythematosus (SLE) treft voornamelijk vrouwen tijdens hun reproductieve jaren. Aangezien SLE geassocieerd is met substantiële foetale en maternale morbiditeit tijdens de zwangerschap en daarna, is het cruciaal om voorspellers van ongunstige zwangerschapsuitkomsten (APO) bij SLE te identificeren om patiënten op de juiste manier te adviseren en monitoring tijdens de zwangerschap te begeleiden. SLE-zwangerschappen resulteren in hoge percentages vroeggeboorte, pre-eclampsie en foetaal verlies in vergelijking met zwangerschappen bij niet-aangedane vrouwen.

Als een eerdere poging om dit probleem aan te pakken, voerden teamleden een grote prospectieve studie uit (de PROMISSE-studie) om basisvoorspellers van APO te bepalen bij SLE-vrouwen met inactieve en milde/matige ziekteactiviteit. PROMISSE omvatte echter een geselecteerde populatie, die mogelijk niet representatief is voor alle SLE-vrouwen, met name degenen met ernstige ziekteactiviteit en/of actieve nefritis. Bovendien suggereren nieuwe gegevens dat antifosfatidylserine/protrombine-antilichamen (aPS/PT), die antifosfolipide-antilichamen (aPL) zijn, sterk geassocieerd zijn met APO. Deze antilichamen werden tot nu toe niet geëvalueerd in het PROMISSE-onderzoek of enig ander onderzoek naar SLE-zwangerschappen. Bovendien zijn er, ondanks bewijs van het gunstige effect van aspirine (ASA) bij niet-SLE-vrouwen met een hoog risico op APO, momenteel geen onderzoeken naar ASA bij SLE-zwangerschappen. Dit is een kritieke kennislacune, aangezien ASA een groot voordeel zou kunnen hebben voor SLE-moeders en hun nakomelingen.

Het doel is om ongunstige zwangerschapsuitkomsten (APO), hun voorspellers en mogelijke preventieve therapieën te evalueren. De onderzoeker streeft naar verbetering van de uitkomsten voor vrouwen met SLE en hun nakomelingen. Primaire resultaten van deze studie zijn het bepalen van het risico op APO in dit cohort, evenals het evalueren van de patronen van ASA-gebruik in het LEGACY-cohort. Secundaire resultaten zijn het uitvoeren van proefanalyses om basisvoorspellers van APO te beoordelen die zijn bepaald in de PROMISSE-studie (d.w.z. lupus anticoagulans (LAC) positiviteit, gebruik van antihypertensiva, bloedplaatjesniveau, ras/etniciteit, eerdere nefritis, ziekteactiviteit) en om de prevalentie van aPS/PT bij SLE-zwangerschappen te evalueren.

Ontwerp: Om deze doelstellingen te bereiken, zullen klinische gegevens en resultaten van bloedmonsters die zijn verkregen via de McGill University Health Center (MUHC) LEGACY Biobank (geregisseerd door Dr. Evelyne Vinet) worden geanalyseerd. Werving, toestemming, beheer en opslag van gegevens/monsters van patiënten zal gebeuren in overeenstemming met het Biobank Management Framework. De geïnformeerde toestemmingsformulieren van de LEGACY Biobank zullen worden gebruikt om toestemming van de deelnemer te verkrijgen.

Methodologie: Onderzoeksactiviteiten zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met het LEGACY Biobank Management Framework. Engels- en Franssprekende zwangere SLE-vrouwen zullen worden ingeschreven tot en met de 16 6/7 weken, ongeacht ziekteverschijnselen, mate van ziekteactiviteit en blootstelling aan geneesmiddelen. Zwangerschappen tot en met 12 weken worden getarget, maar zwangerschappen tot 16 6/7 weken worden meegerekend. Het behandelend personeel of een verpleegkundige die niet betrokken is bij het onderzoek of de administratief medewerker zal het onderzoek introduceren bij zwangere vrouwen met lupus. Als patiënten geïnteresseerd zijn om meer te leren, zullen patiënten worden benaderd door de coördinator die het onderzoek in detail zal toelichten.

De belangrijkste uitkomst van belang is APO, die zal worden gedefinieerd (zoals in PROMISSE) als een samenstelling van specifieke uitkomsten, waaronder ofwel: 1) foetale sterfte na 20 weken zwangerschap, 2) neonatale sterfte als gevolg van vroeggeboorte en/of placenta-insufficiëntie 3 ) vroeggeboorte of zwangerschapsafbreking <36 weken als gevolg van placenta-insufficiëntie, zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie en/of eclampsie en/of 4) klein voor pasgeborenen tijdens de zwangerschapsduur (d.w.z. geboortegewicht <5e percentiel).

Patiënten zullen opnieuw worden beoordeeld in het 2e en 3e trimester en postpartum (8-12 weken na de bevalling). De onderzoeker berekent het risico op APO als functie van de zwangerschapsduur, met de Kaplan-Meier-schatter. De onderzoeker zal beschrijvende statistieken gebruiken om de prevalentie van ASA-gebruik bij baseline te meten en de prevalentie van gebruik in alle trimesters te vergelijken. Verkennende analyses zullen correlaten van ASA-initiatie en niet-therapietrouw tijdens de zwangerschap onderzoeken, met behulp van univariate regressieanalyses, waarbij relevante baseline-covariaten worden geëvalueerd. De onderzoeker zal beschrijvende statistieken berekenen om de basislijnprevalentie van positieve aPS/PT en LAC in SLE-zwangerschappen met en zonder APO te beoordelen en te vergelijken. Bij pilot-univariate analyses zal de onderzoeker evalueren of baseline-covariaten zoals bepaald in het PROMISSE-onderzoek (d.w.z. LAC, antihypertensiva, bloedplaatjes, ras/etniciteit, nefritis, ziekteactiviteit) correleren met APO.

Vertrouwelijkheid: Alle gegevens/monsters die in dit project worden gebruikt, zullen worden verkregen van de door de MUHC Research Ethics Board (REB) goedgekeurde LEGACY Biobank. Werving van patiënten en geïnformeerde toestemming zullen worden verkregen volgens de procedures beschreven in het beheerskader. Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de beleidsverklaring van de Tri-Council.

Het verzamelen van sociaal-demografische, klinische gegevens en redenen voor weigering zal anoniem worden bewaard voor patiënten die weigeren deel te nemen aan de bank. Deze informatie zal worden opgenomen in de statistische analyse om selectiebias te beoordelen, dat wil zeggen of patiënten die deelname weigeren een beetje kunnen verschillen (in termen van leeftijd, geslacht, sociaaleconomische status, enz.) van degenen die wel deelnemen.Alleen gegevens relevant voor dit onderzoek worden verzameld door het onderzoeksteam van de bank. Alle informatie die tijdens het onderzoeksproject wordt verzameld, blijft vertrouwelijk voor zover vereist en voorzien door de wet.

Statistische analyse:

Het risico op APO schatten (primair doel 1): de onderzoeker zal het risico op APO berekenen als functie van de zwangerschapsduur, met de Kaplan-Meier-schatter. Door de zwangerschapsduur als tijdas te gebruiken, gebruikt de onderzoeker op gepaste wijze een cohort van concepties in plaats van een cohort van geboorten als onderzoekssteekproef voor foetale complicaties. Deze benadering wordt de "foetus-at-risk"-benadering genoemd.

Patroon van ASA-gebruik (primair doel 2): ​​De onderzoeker zal beschrijvende statistieken gebruiken om de prevalentie van ASA-gebruik bij baseline te meten en de prevalentie van gebruik in alle trimesters te vergelijken. Daarnaast zal de onderzoeker het aantal patiënten bepalen dat tijdens de zwangerschap met ASA is begonnen en het aantal proefpersonen dat al voor de zwangerschap met ASA is behandeld, waarbij de gebruiksindicaties worden onderzocht. De onderzoeker zal de gebruikte doseringsfrequenties meten (d.w.z. 80 mg, 160 mg en 325 mg). Verkennende analyses zullen correlaten van ASA-initiatie en ASA-ontrouw tijdens de zwangerschap onderzoeken met behulp van een univariate regressieanalyse geschat met de gegeneraliseerde schattingsvergelijking (GEE) -methode, waarbij de volgende basislijncovariaten worden geëvalueerd: leeftijd van de moeder, ras/etniciteit, obesitas, aPL auto-antilichamen, eerdere pre-eclampsie, eerdere nefritis en gebruik van antihypertensiva.

Schattingen voor voorspellers van APO (secundaire doelstellingen): De onderzoeker zal pilot univariate Cox proportionele gevarenregressieanalyses uitvoeren met kwetsbaarheden, waarbij de zwangerschapsduur als tijdsas wordt gebruikt. Zoals vermeld, verwijst deze benadering, de "foetus-at-risk"-benadering genaamd, naar het gebruik van cohorten van concepties (door de zwangerschapsduur als de tijdas te gebruiken) in plaats van cohorten van geboorten, als de geschikte onderzoekssteekproef voor foetale complicaties. In deze pilot-univariate analyses zal de onderzoeker evalueren of baseline-covariaten zoals bepaald in het PROMISSE-onderzoek (d.w.z. LAC-positiviteit, gebruik van antihypertensiva, niveau van bloedplaatjes, ras/etniciteit, eerdere nefritis, ziekteactiviteit zoals gemeten door de PGA) APO voorspellen, aanvullende risicofactoren onderzoeken zoals nullipariteit, leeftijd van de moeder, pre-zwangerschapsdiabetes, obesitas (BMI hoger dan 30) en medicatiegebruik (corticosteroïden, antimalariamiddelen, immunosuppressiva en laag gedoseerde aspirine).

aPS/PT-prevalentie (secundaire doelstellingen): De onderzoeker zal beschrijvende statistieken berekenen om de prevalentie bij baseline van positieve aPS/PT en LAC in SLE-zwangerschappen met en zonder APO te beoordelen en te vergelijken. In pilootanalyses zal de onderzoeker een univariate Cox proportionele gevarenregressieanalyse met kwetsbaarheden uitvoeren om te onderzoeken of aPS/PT APO voorspellen. Deze secundaire analyses zijn niet bedoeld om definitief te zijn, maar stellen de onderzoeker eerder in staat om nauwkeurige vermogensberekeningen te maken voor een meer definitieve proef die wordt gefinancierd door toekomstige aanvragen.

Tijdlijn: In de eerste 10 maanden vindt de werving en follow-up van patiënten plaats met gelijktijdige gegevensinvoer. In de volgende maand zal de onderzoeker analyses uitvoeren om het risico op APO en het patroon van ASA-gebruik bij doorgaande en voltooide zwangerschappen te beoordelen. De onderzoeker zal ook pilootanalyses uitvoeren om de basislijnprevalentie van aPS/PT bij zwangere SLE-vrouwen te bepalen door vrouwen met en zonder APO te vergelijken. In de afgelopen maand zal de onderzoeker de interpretatie van de resultaten afronden en de resultaten voorbereiden voor presentatie op nationale en internationale wetenschappelijke bijeenkomsten en ten minste 3 manuscripten voltooien voor publicatie in een peer review-tijdschrift.

Verspreiding van resultaten: Het meten van succes gaat verder dan de tijdige voltooiing van elke doelstelling, de verwachte publicaties van het onderzoek van de onderzoeker en de succesvolle aanvraag voor aanvullende financieringsmogelijkheden. Het project biedt een unieke kans op geïntegreerde kennisvertaling (KT). De onderzoeker verspreidt de door het voorstel gegenereerde gegevens op verschillende niveaus (publiek, patiënten, overheid enz.) via verschillende locaties (vergaderingen, websites, publicaties enz.). De onderzoeker is van plan om één workshop voor belanghebbenden te houden en in gesprek te gaan met de belangrijkste belanghebbenden, waaronder patiëntenbelangengroepen zoals Lupus Canada en Lupus Foundation of America en vertegenwoordigers van volksgezondheidsinstanties. De onderzoeker heeft een bewezen staat van dienst op dit gebied. Dr. Vinet leidt de subgroep die zich bezighoudt met reproductieve problemen bij de ontwikkeling van Canadese aanbevelingen voor de monitoring en zorg van patiënten met SLE. De bevindingen zullen deze inspanningen helpen informeren.

Mogelijke beperkingen: Een mogelijke beperking van het onderzoek is het gebrek aan harmonisatie bij het verzamelen van monsters/gegevens. Het team van onderzoekers heeft een zeer lange geschiedenis (meer dan decennia) van samenwerking in nationale (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) en internationale (SLICC) groepen. Deze onderzoeksnetwerken hebben methoden ontwikkeld voor gestandaardiseerde monster- en gegevensverzameling. De voortdurende naleving van deze standaardisatie zal echter worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de inspanningen inderdaad resultaten zullen opleveren die generaliseerbaar zijn over SLE-populaties. De onderzoeker zal de protocollen voor monster- en gegevensverzameling beoordelen met onderzoekers en coördinatoren die maandelijkse teleconferenties en samenvattingen van werving en gegevensverzameling aanbieden als feedback voor onderzoekers.

Loss to follow-up is altijd een potentieel probleem, maar in het algemeen is loss to follow-up in SLE-cohorten laag (vanwege het feit dat patiënten niet alleen worden onderzocht maar ook zorg krijgen) en in een zwangerschapscohort is follow-up vaak zeer hoog, aangezien zwangerschap een tijd is waarin vrouwen bijzonder geneigd zijn om zich aan bezoeken te houden. Bij PROMISSE was verlies voor follow-up zeer zeldzaam en trad op bij minder dan 1% van de proefpersonen.

Verwachte resultaten: De onderzoeker veronderstelt dat APO-percentages hoger zullen zijn in het LEGACY-cohort (een niet-geselecteerd cohort van SLE-zwangerschappen) dan in het PROMISSE-cohort. Bovendien veronderstelt de onderzoeker, ondanks het verhoogde risico op APO, dat ten minste een derde van de SLE-zwangerschappen niet zal worden blootgesteld aan ASA vóór 16 weken zwangerschap. De onderzoeker verwacht dat de prevalentie van aPS/PT bij SLE-zwangerschappen met APO hoger zal zijn dan bij SLE-zwangerschappen zonder APO.