Lupus-graviditetskohorten: en internationell prospektiv kohort av lupusgraviditeter (LEGACY)

Systemisk lupus erythematosus (SLE) drabbar främst kvinnor under deras reproduktiva år. Eftersom SLE är förknippat med betydande foster- och mödrasjuklighet under graviditeten och därefter är det avgörande att identifiera prediktorer för negativa graviditetsutfall (APO) vid SLE för att ge patienterna lämplig rådgivning och vägleda övervakning under graviditeten. SLE-graviditeter resulterar i höga frekvenser av för tidig födsel, havandeskapsförgiftning och fosterförlust jämfört med graviditeter hos opåverkade kvinnor.

Som ett tidigare försök att ta itu med detta problem utförde teammedlemmarna en stor prospektiv studie (PROMISSE-studien) för att fastställa baslinjeprediktorer för APO hos SLE-kvinnor med inaktiv och mild/måttlig sjukdomsaktivitet. Emellertid inkluderade PROMISSE en utvald population, som kanske inte är representativ för alla SLE-kvinnor, särskilt de med allvarlig sjukdomsaktivitet och/eller aktiv nefrit. Dessutom tyder nya data på att antifosfatidylserin/protrombinantikroppar (aPS/PT), som är antifosfolipidantikroppar (aPL), är starkt associerade med APO. Dessa antikroppar har inte utvärderats i PROMISSE-studien eller någon annan studie av SLE-graviditeter hittills. Dessutom, trots bevis på den gynnsamma effekten av acetylsalicylsyra (ASA) hos icke-SLE-kvinnor med hög risk för APO, finns det för närvarande inga studier av ASA vid SLE-graviditeter. Detta är en kritisk kunskapslucka eftersom ASA kan ha en stor fördel för SLE-mödrar och deras avkommor.

Målet är att utvärdera negativa graviditetsutfall (APO), deras prediktorer och potentiella förebyggande terapier. Utredaren syftar till att förbättra resultaten för kvinnor med SLE och deras avkomma. De primära resultaten av denna studie är att bestämma risken för APO i denna kohort, samt att utvärdera mönstren för ASA-användning i LEGACY-kohorten. Sekundära resultat kommer att vara att utföra pilotanalyser för att bedöma baslinjeprediktorer för APO fastställda i PROMISSE-studien (dvs. lupus antikoagulant (LAC) positivitet, antihypertensiv användning, blodplättsnivå, ras/etnicitet, tidigare nefrit, sjukdomsaktivitet), och för att utvärdera prevalensen av aPS/PT i SLE-graviditeter.

Design: För att uppnå dessa mål kommer kliniska data och blodprovsresultat som erhållits genom McGill University Health Center (MUHC) LEGACY Biobank (regisserad av Dr Evelyne Vinet) att analyseras. Patientrekrytering, samtycke, hantering och lagring av data/prover kommer att ske i enlighet med Biobank Management Framework. LEGACY Biobanks informerade samtyckesformulär kommer att användas för att erhålla deltagarnas samtycke.

Metod: Forskningsaktiviteter kommer att genomföras i enlighet med LEGACY Biobank Management Framework. Engelsk- och fransktalande gravida SLE-kvinnor kommer att registreras fram till och med 16 6/7 veckor oavsett sjukdomsmanifestationer, sjukdomsaktivitetsnivå och läkemedelsexponering. Graviditeter upp till och med 12 veckors graviditet kommer att riktas men graviditeter fram till 16 6/7 veckor kommer att inkluderas. Den behandlande personalen eller en sjuksköterska som inte är involverad i studien eller den administrativa assistenten kommer att introducera studien för gravida kvinnor med Lupus. Om patienter är intresserade av att lära mer kommer patienter att kontaktas av koordinator som kommer att förklara studien i detalj.

Det huvudsakliga resultatet av intresse kommer att vara APO, som kommer att definieras (som i PROMISSE) som en sammansättning av specifika utfall inklusive antingen: 1) fosterdöd efter 20 veckors graviditet, 2) neonatal död på grund av för tidig födsel och/eller placentainsufficiens 3 ) för tidig förlossning eller avbrytande av graviditeten <36 veckor på grund av placentainsufficiens, graviditetshypertoni, havandeskapsförgiftning och/eller eklampsi och/eller 4) liten för graviditetsåldern nyfödd (dvs. födelsevikt <5:e percentilen).

Patienterna kommer att utvärderas på nytt under 2:a och 3:e trimestern och postpartum (8-12 veckor efter förlossningen). Utredaren kommer att beräkna risken för APO som en funktion av graviditetsåldern, med Kaplan-Meier-estimatorn. Utredaren kommer att använda beskrivande statistik för att mäta prevalensen av ASA-användning vid baslinjen och jämföra prevalensen av användning under alla trimestrar. Explorativa analyser kommer att undersöka korrelat mellan ASA-initiering och icke-adherens under graviditet, med hjälp av univariata regressionsanalyser, utvärdera relevanta baslinjekovariater. Utredaren kommer att beräkna beskrivande statistik för att bedöma och jämföra baslinjeprevalensen av positiv aPS/PT och LAC i SLE-graviditeter med och utan APO. I univariata pilotanalyser kommer utredaren att utvärdera om baslinjens samvariationer har bestämts i PROMISSE-studien (dvs. LAC, antihypertensiva, blodplättar, ras/etnicitet, nefrit, sjukdomsaktivitet) korrelerar med APO.

Sekretess: Alla data/prover som används i detta projekt kommer att erhållas från MUHC:s forskningsetiska styrelse (REB) godkänd LEGACY Biobank. Patientrekrytering och informerat samtycke kommer att erhållas enligt de förfaranden som beskrivs i ledningsramverket. Denna studie kommer att genomföras i enlighet med Tri-Council Policy Statement.

Insamling av sociodemografiska, kliniska data och skäl för avslag kommer att bevaras anonymt från patienter som vägrar att delta i banken. Denna information kommer att inkluderas i den statistiska analysen för att bedöma urvalsbias, det vill säga om patienter som vägrar deltagande kan vara lite annorlunda (i termer av ålder, kön, socioekonomisk status, etc.) från de som deltar. Endast data relevant för denna studie kommer att samlas in av forskargruppen från banken. All information som samlas in under forskningsprojektet kommer att förbli konfidentiell i den utsträckning som krävs och föreskrivs enligt lag.

Statistisk analys:

Uppskattning av risken för APO (Primärt mål 1): Utredaren kommer att beräkna risken för APO som en funktion av graviditetsåldern, med Kaplan-Meier-estimatorn. Genom att använda graviditetsålder som tidsaxel, använder utredaren lämpligen en kohort av föreställningar snarare än en kohort av födslar som studieprov för fosterkomplikationer. Detta tillvägagångssätt kallas "foster-at-risk"-metoden.

Mönster för ASA-användning (primärt mål 2): ​​Utredaren kommer att använda beskrivande statistik för att mäta prevalensen av ASA-användning vid baslinjen och jämföra prevalensen av användning under alla trimestrar. Dessutom kommer utredaren att fastställa andelen patienter som påbörjade ASA under graviditeten och andelen försökspersoner som redan fick ASA före graviditeten, undersöka indikationer för användning. Utredaren kommer att mäta doseringsfrekvensen (dvs. 80 mg, 160 mg och 325 mg). Explorativa analyser kommer att undersöka korrelat av ASA-initiering och ASA-icke-vidhäftning, under graviditet med en univariat regressionsanalys uppskattad med den generaliserade skattningsekvationsmetoden (GEE) och utvärdera följande baslinjekovariater: moderns ålder, ras/etnicitet, fetma, aPL-autoantikroppar, tidigare preeklampsi, tidigare nefrit och antihypertensiv användning.

Uppskattningar för prediktorer av APO (sekundära mål): Utredaren kommer att utföra pilot-univariata Cox proportionella faror regressionsanalyser med svagheter, med användning av graviditetsålder som tidsaxel. Som nämnts hänvisar detta tillvägagångssätt som kallas "foster-at-risk"-metoden till användningen av kohorter av befruktningar (genom att använda graviditetsålder som tidsaxel) snarare än kohorter av födslar, som det lämpliga studieprovet för fosterkomplikationer. I dessa univariata pilotanalyser kommer utredaren att utvärdera om baslinjens kovariationer som fastställts i PROMISSE-studien (dvs. LAC-positivitet, antihypertensiv användning, blodplättsnivå, ras/etnicitet, tidigare nefrit, sjukdomsaktivitet mätt med PGA) förutsäger APO, utforskar ytterligare riskfaktorer såsom nulliparitet, moderns ålder, pre-gestationell diabetes, fetma (BMI över 30) och läkemedelsanvändning (kortikosteroider, antimalariamedel, immunsuppressiva och lågdos aspirin).

aPS/PT-prevalens (sekundära mål): Utredaren kommer att beräkna beskrivande statistik för att bedöma och jämföra prevalensen vid baslinjen av positiva aPS/PT och LAC i SLE-graviditeter med och utan APO. I pilotanalyser kommer utredaren att utföra en univariat Cox proportional hazards regressionsanalys med svagheter för att undersöka om aPS/PT förutsäger APO. Dessa sekundära analyser är inte avsedda att vara definitiva utan gör det snarare möjligt för utredaren att göra exakta effektberäkningar för en mer definitiv prövning som finansieras av framtida ansökningar.

Tidslinje: Under de första 10 månaderna kommer patientrekrytering och uppföljning att ske med samtidig datainmatning. Under den följande månaden kommer utredaren att utföra analyser för att bedöma risken för APO och mönstret för ASA-användning i pågående och avslutade graviditeter. Utredaren kommer också att genomföra pilotanalyser för att fastställa baslinjeprevalensen av aPS/PT hos gravida SLE-kvinnor och jämföra dem med och utan APO. Under förra månaden kommer utredaren att slutföra tolkningen av resultaten och förbereda resultat för presentation vid nationella och internationella vetenskapliga möten och slutföra minst 3 manuskript för publicering i en peer review-tidskrift.

Spridning av resultat: Mätningen av framgång kommer att sträcka sig utöver det snabba slutförandet av varje mål, de publikationer som förväntas från utredarens forskning och den framgångsrika ansökan till ytterligare finansieringsmöjligheter. Projektet kommer att erbjuda en unik möjlighet till integrerad kunskapsöversättning (KT). Utredaren kommer att sprida data som genereras av förslaget på olika nivåer (offentliga, patienter, myndigheter etc) genom olika mötesplatser (möten, webbplatser, publikationer etc). Utredaren planerar att hålla en workshop för intressenter och engagera sig med nyckelintressenter inklusive patientgrupper som Lupus Canada och Lupus Foundation of America och representanter för folkhälsomyndigheter. Utredaren har en bevisad meritlista på detta område. Dr Vinet leder undergruppen som arbetar med reproduktionsfrågor i utvecklingen av kanadensiska rekommendationer om övervakning och vård av patienter med SLE. Resultaten kommer att hjälpa till att informera dessa ansträngningar.

Möjliga begränsningar: En möjlig begränsning för studien är bristen på harmonisering i insamlingen av prover/data. Teamet av utredare har en mycket lång historia (över decennier) av att arbeta tillsammans i nationella (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE, CaNIOS) och internationella (SLICC) grupper. Dessa forskningsnätverk har etablerat metoder för standardiserad prov- och datainsamling. Den pågående efterlevnaden av denna standardisering kommer dock att övervakas för att säkerställa att insatser verkligen kommer att ge resultat som är generaliserbara över SLE-populationer. Utredaren kommer att granska prov- och datainsamlingsprotokoll med utredare och samordnare som erbjuder månatliga telefonkonferenser och sammanfattningar av rekrytering och datainsamling som feedback för utredarna.

Förlust till uppföljning är alltid ett potentiellt problem men generellt är uppföljningsförlusten i SLE-kohorter låg (beroende på att patienter inte bara studeras utan får vård) och i en graviditetskohort är uppföljning ofta mycket hög, eftersom graviditet är en tid då kvinnor är särskilt benägna att vara anslutna till besök. I PROMISSE var förlust till uppföljning mycket sällsynt och förekom hos mindre än 1 % av försökspersonerna.

Förväntade resultat: Utredaren antar att APO-frekvensen kommer att vara högre i LEGACY-kohorten (en ovald kohort av SLE-graviditeter) jämfört med PROMISSE-kohorten. Dessutom, trots den ökade risken för APO, antar utredaren att minst en tredjedel av SLE-graviditeterna inte kommer att exponeras för ASA före 16 veckors graviditet. Utredaren förväntar sig att förekomsten av aPS/PT i SLE-graviditeter med APO kommer att vara högre än i SLE-graviditeter utan APO.