Seliciclib（R-roscovitine）治疗库欣病的多中心研究

纳入标准：

• 至少 18 岁的男性和女性患者

• 确认垂体起源的过量促肾上腺皮质激素 (ACTH) 产生的患者：

  • 连续两次 24 小时 UFC 水平至少为正常上限的 1.5 倍，从而确定持续性高皮质醇血症
  • ACTH 水平正常或升高
  • MRI 上的垂体大腺瘤 (>1 cm) 或岩下窦取样 (IPSS) 中心至外周 ACTH 梯度在基线时 >2，在促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 刺激后 >3
  • 复发性或持续性库欣病定义为经病理证实切除的垂体 ACTH 分泌肿瘤或 IPSS 中心至外周 ACTH 梯度在基线时 > 2 且在 CRH 刺激后 > 3，并且术后一周后 24 小时 UFC 高于正常参考范围的上限6个

  • 接受库欣病治疗的患者。 在进行筛选评估之前，必须完成以下清除期：

    • 类固醇生成抑制剂（甲吡酮、酮康唑）：2 周
    • 生长抑素受体配体帕瑞肽：短效，2周；长效，4周
    • 黄体酮受体拮抗剂（米非司酮）：2 周
    • 多巴胺激动剂（卡麦角林）：4 周
    • CYP3A4 强诱导剂或抑制剂：因药物而异；至少是药物半衰期的 5-6 倍

排除标准：

• 视野受损且不稳定至少 6 个月的患者
• MRI 和正常视野中视交叉邻接或受压的患者
• 非垂体ACTH分泌引起的库欣综合征患者
• 继发于肾上腺肿瘤或结节性（原发性）双侧肾上腺增生的皮质醇增多症患者
• 患有已知遗传性综合征作为激素过度分泌原因的患者（即 Carney 综合征、McCune-Albright 综合征、多发性内分泌肿瘤 (MEN) 1
• 诊断为糖皮质激素治疗性醛固酮增多症 (GRA) 的患者
• 患有周期性库欣综合征的患者，其定义为过去 1 个月内 UFC 的任何测量值都在正常范围内
• 患有假库欣综合征的患者，即由于下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴过度激活而导致的非自主性皮质醇增多症，包括不受控制的抑郁、焦虑、强迫症、病态肥胖、酒精中毒和不受控制的糖尿病
• 筛选前1个月内接受过大手术的患者
• 接受替代治疗时血清 K+< 3.5 的患者
• HbA1C >8% 证明血糖控制不佳的糖尿病患者
• 具有临床显着心血管功能损害或存在心血管功能损害风险的患者，如充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）、不稳定型心绞痛、持续性室性心动过速、临床显着心动过缓、高级房室 (AV) 传导阻滞、进入研究前不到一年的急性心肌梗死
• 肝病患者或有肝病史，如肝硬化、慢性活动性乙型和丙型肝炎或慢性迁延性肝炎，或谷丙转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）超过1.5×ULN，血清总胆红素超过正常值上限的患者ULN，筛选时血清白蛋白低于 0.67 x 正常值下限 (LLN)
• 血清肌酐 > 2 x ULN
• 生化甲状腺功能不正常的患者

• 患有任何可能干扰研究进行或结果评估的当前或先前医疗状况的患者，例如

  • 免疫功能低下的历史，包括阳性 HIV 检测结果（ELISA 和 Western blot）。 不需要进行 HIV 检测，但是，将审查以前的病史
  • 存在活动性或疑似急性或慢性不受控制的感染
  • 筛查前 12 个月内有酒精滥用/滥用史或当前酒精滥用
• 怀孕或哺乳期女性患者，或有生育能力且未采用医学上可接受的节育方法的女性患者。 如果女性参加试验，那么一种避孕方式就足够了（药丸或隔膜），伴侣应该使用避孕套。 如果除避孕套外还使用口服避孕药，则患者必须在筛选前至少使用该方法两个月，并且必须同意在整个研究过程中和研究结束后 3 个月内继续口服避孕药。 作为预防措施，性活跃的男性患者需要在研究期间和之后的三个月内使用避孕套（现有数据未表明研究药物会增加生殖风险）
• 筛选前 1 个月内曾使用研究药物参与过任何临床研究的患者或先前接受过 seliciclib 治疗的患者
• 任何正在进行或可能需要额外伴随药物治疗以 seliciclib 治疗肿瘤的患者
• 同时接受强 CYP3A4 诱导剂或抑制剂治疗的患者。
• 接受米托坦和/或长效生长抑素受体配体奥曲肽长效释放 (LAR) 或兰瑞肽治疗的患者
• 在基线访视前的最后 5 年内接受过垂体照射的患者
• 在进入研究之前的任何时间接受过放射性核素治疗的患者
• 已知对 seliciclib 过敏的患者
• 有不遵守医疗方案史或被认为可能不可靠或将无法完成整个研究的患者
• 存在乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 的患者
• 存在丙型肝炎抗体检测（抗-HCV）的患者