Étude multicentrique du Seliciclib (R-roscovitine) pour la maladie de Cushing

Critère d'intégration:

• Patients masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans

• Patients avec origine hypophysaire confirmée de la production excessive d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) :

  • Hypercortisolémie persistante établie par deux niveaux consécutifs d'UFC sur 24 h au moins 1,5 x la limite supérieure de la normale
  • Taux d'ACTH normaux ou élevés
  • Macroadénome hypophysaire (> 1 cm) sur IRM ou échantillonnage du sinus pétreux inférieur (IPSS) gradient d'ACTH central à périphérique> 2 au départ et> 3 après stimulation de l'hormone de libération de la corticotropine (CRH)
  • Maladie de Cushing récurrente ou persistante définie comme une tumeur hypophysaire sécrétant de l'ACTH réséquée pathologiquement confirmée ou IPSS central vers un gradient d'ACTH périphérique > 2 au départ et > 3 après la stimulation de la CRH, et UFC de 24 heures au-dessus de la limite supérieure de la plage de référence normale au-delà de la semaine post-chirurgicale 6

  • Patients sous traitement médical pour la maladie de Cushing. Les périodes de sevrage suivantes doivent être terminées avant que les évaluations de dépistage ne soient effectuées :

    • Inhibiteurs de la stéroïdogenèse (métyrapone, kétoconazole) : 2 semaines
    • Pasiréotide, ligand du récepteur de la somatostatine : courte durée d'action, 2 semaines ; longue durée d'action, 4 semaines
    • Antagoniste des récepteurs de la progestérone (mifépristone) : 2 semaines
    • Agonistes dopaminergiques (cabergoline) : 4 semaines
    • Inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 : varie selon les médicaments ; minimum 5 à 6 fois la demi-vie du médicament

Critère d'exclusion:

• Patients avec des champs visuels compromis et instables depuis au moins 6 mois
• Patients avec butée ou compression du chiasma optique à l'IRM et champs visuels normaux
• Patients atteints du syndrome de Cushing dû à une sécrétion d'ACTH non hypophysaire
• Patients atteints d'hypercortisolisme secondaire à des tumeurs surrénaliennes ou à une hyperplasie nodulaire (primaire) bilatérale des surrénales
• Les patients qui ont un syndrome héréditaire connu comme cause de sursécrétion hormonale (c.-à-d., complexe de Carney, syndrome de McCune-Albright, néoplasie endocrinienne multiple (NEM) 1
• Patients avec un diagnostic d'hyperaldostéronisme glucocorticoïde (GRA)
• Patients atteints du syndrome de Cushing cyclique défini par toute mesure d'UFC au cours du mois précédent dans la plage normale
• Patients atteints du syndrome de pseudo-Cushing, c'est-à-dire d'hypercortisolisme non autonome dû à une suractivation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) dans la dépression non contrôlée, l'anxiété, le trouble obsessionnel compulsif, l'obésité morbide, l'alcoolisme et le diabète sucré non contrôlé
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans le mois précédant le dépistage
• Patients avec K+ sérique < 3,5 pendant le traitement de remplacement
• Patients diabétiques dont la glycémie est mal contrôlée, comme en témoigne un taux d'HbA1C > 8 %
• Les patients qui présentent une altération cliniquement significative de la fonction cardiovasculaire ou qui sont à risque, comme en témoignent une insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la NYHA), un angor instable, une tachycardie ventriculaire soutenue, une bradycardie cliniquement significative, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade, des antécédents de IM aigu moins d'un an avant l'entrée à l'étude
• Patients atteints d'une maladie du foie ou ayant des antécédents de maladie du foie, comme la cirrhose, les hépatites chroniques actives B et C ou l'hépatite chronique persistante, ou les patients présentant un taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) supérieur à 1,5 x LSN, une bilirubine totale sérique supérieure à LSN, albumine sérique inférieure à 0,67 x limite inférieure de la normale (LLN) lors du dépistage
• Créatinine sérique > 2 x LSN
• Patients non biochimiquement euthyroïdiens

• Les patients qui ont une condition médicale actuelle ou antérieure qui peut interférer avec la conduite de l'étude ou l'évaluation de ses résultats, tels que

  • Antécédents d'immunodépression, y compris un résultat de test VIH positif (ELISA et Western blot). Un test de dépistage du VIH ne sera pas requis, cependant, les antécédents médicaux seront examinés
  • Présence d'une infection active ou suspectée aiguë ou chronique non contrôlée
  • Antécédents ou abus actuel d'alcool au cours de la période de 12 mois précédant le dépistage
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthode de contraception médicalement acceptable. Si une femme participe à l'essai, une forme de contraception est suffisante (pilule ou diaphragme) et le partenaire doit utiliser un préservatif. Si la contraception orale est utilisée en plus des préservatifs, la patiente doit avoir pratiqué cette méthode pendant au moins deux mois avant le dépistage et doit accepter de continuer le contraceptif oral tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'étude. Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent utiliser des préservatifs pendant l'étude et pendant trois mois après par mesure de précaution (les données disponibles ne suggèrent aucun risque reproductif accru avec les médicaments à l'étude)
• Patients ayant participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant le dépistage ou patients ayant déjà été traités par seliciclib
• Patients avec un traitement médical concomitant supplémentaire en cours ou susceptible de nécessiter du seliciclib pour la tumeur
• Patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
• Patients qui recevaient du mitotane et/ou des ligands des récepteurs de la somatostatine à action prolongée octréotide à libération prolongée (LAR) ou lanréotide
• Patients ayant reçu une irradiation hypophysaire au cours des 5 dernières années précédant la visite de référence
• Patients qui ont été traités avec un radionucléide à tout moment avant l'entrée dans l'étude
• Patients présentant une hypersensibilité connue au séliciclib
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude
• Patients avec présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg)
• Patients avec présence de test d'anticorps de l'hépatite C (anti-HCV)