Multicenterstudie av Seliciclib (R-roscovitine) för Cushings sjukdom

Inklusionskriterier:

• Manliga och kvinnliga patienter minst 18 år gamla

• Patienter med bekräftat hypofysursprung till överskott av produktion av adrenokortikotropt hormon (ACTH):

  • Ihållande hyperkortisolemi etablerad av två på varandra följande 24 timmars UFC-nivåer som är minst 1,5 gånger den övre normalgränsen
  • Normala eller förhöjda ACTH-nivåer
  • Hypofysmakroadenom (>1 cm) på MRT eller inferior petrosal sinus sampling (IPSS) central till perifer ACTH-gradient >2 vid baslinjen och >3 efter stimulering av kortikotropinfrisättande hormon (CRH)
  • Återkommande eller ihållande Cushings sjukdom definierad som patologiskt bekräftad resekerad ACTH-utsöndrande hypofystumör eller IPSS central till perifer ACTH-gradient >2 vid baslinjen och >3 efter CRH-stimulering och 24 timmars UFC över den övre gränsen för normalt referensintervall bortom postoperativ vecka 6

  • Patienter på medicinsk behandling för Cushings sjukdom. Följande tvättperioder måste genomföras innan screeningutvärderingar utförs:

    • Inhibitorer av steroidogenes (metyrapon, ketokonazol): 2 veckor
    • Somatostatinreceptorligand pasireotid: kortverkande, 2 veckor; långtidsverkande, 4 veckor
    • Progesteronreceptorantagonist (mifepriston): 2 veckor
    • Dopaminagonister (kabergolin): 4 veckor
    • CYP3A4 starka inducerare eller hämmare: varierar mellan läkemedel; minst 5-6 gånger halveringstiden för läkemedlet

Exklusions kriterier:

• Patienter med nedsatta synfält och inte stabila på minst 6 månader
• Patienter med distans eller kompression av den optiska chiasmen på MRT och normala synfält
• Patienter med Cushings syndrom på grund av icke-hypofys ACTH-sekretion
• Patienter med hyperkortisolism sekundärt till binjuretumörer eller nodulär (primär) bilateral binjurehyperplasi
• Patienter som har ett känt ärftligt syndrom som orsak till överutsöndring av hormon (d.v.s. Carney Complex, McCune-Albrights syndrom, multipel endokrin neoplasi (MEN) 1
• Patienter med diagnosen glukokortikoidavhjälpande aldosteronism (GRA)
• Patienter med cykliskt Cushings syndrom definierat av någon mätning av UFC under de föregående 1 månaderna inom normalområdet
• Patienter med pseudo-Cushings syndrom, d.v.s. icke-autonom hyperkortisolism på grund av överaktivering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA) vid okontrollerad depression, ångest, tvångssyndrom, sjuklig fetma, alkoholism och okontrollerad diabetes mellitus
• Patienter som har genomgått en större operation inom 1 månad före screening
• Patienter med serum K+<3,5 under ersättningsbehandling
• Diabetespatienter vars blodsocker är dåligt kontrollerat, vilket framgår av HbA1C >8 %
• Patienter som har kliniskt signifikant försämring av kardiovaskulär funktion eller som löper risk för detta, vilket framgår av kronisk hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV), instabil angina, ihållande ventrikulär takykardi, kliniskt signifikant bradykardi, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block, anamnes på akut MI mindre än ett år före studiestart
• Patienter med leversjukdom eller tidigare leversjukdom såsom cirros, kronisk aktiv hepatit B och C, eller kronisk ihållande hepatit, eller patienter med alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) mer än 1,5 x ULN, totalt serumbilirubin mer än ULN, serumalbumin mindre än 0,67 x nedre normalgräns (LLN) vid screening
• Serumkreatinin > 2 x ULN
• Patienter inte biokemiskt eutyroid

• Patienter som har något aktuellt eller tidigare medicinskt tillstånd som kan störa genomförandet av studien eller utvärderingen av dess resultat, som t.ex.

  • Historik av immunkompromettering, inklusive ett positivt HIV-testresultat (ELISA och Western blot). Ett HIV-test kommer inte att krävas, men tidigare medicinsk historia kommer att granskas
  • Förekomst av aktiv eller misstänkt akut eller kronisk okontrollerad infektion
  • Historik om eller aktuellt alkoholmissbruk/missbruk under 12 månadersperioden före screening
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammande, eller är i fertil ålder och som inte tillämpar en medicinskt acceptabel preventivmetod. Om en kvinna deltar i prövningen räcker det med en form av preventivmedel (piller eller diafragma) och partnern ska använda kondom. Om p-piller används utöver kondomer måste patienten ha använt denna metod i minst två månader före screening och måste gå med på att fortsätta med p-piller under hela studiens gång och i 3 månader efter att studien har avslutats. Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste använda kondom under studien och i tre månader efteråt som en försiktighetsåtgärd (tillgängliga data tyder inte på någon ökad reproduktionsrisk med studieläkemedlen)
• Patienter som har deltagit i någon klinisk undersökning med ett prövningsläkemedel inom 1 månad före screening eller patienter som tidigare har behandlats med seliciclib
• Patienter med pågående eller sannolikt att behöva ytterligare samtidig medicinsk behandling till seliciclib för tumören
• Patienter med samtidig behandling av starka CYP3A4-inducerare eller hämmare.
• Patienter som fick mitotan och/eller långverkande somatostatinreceptorligander oktreotid långverkande frisättning (LAR) eller lanreotid
• Patienter som har fått hypofysbestrålning under de senaste 5 åren före baslinjebesöket
• Patienter som har behandlats med radionuklid när som helst före studiestart
• Patienter med känd överkänslighet mot seliciclib
• Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller kommer att inte kunna slutföra hela studien
• Patienter med närvaro av hepatit B-ytantigen (HbsAg)
• Patienter med närvaro av hepatit C-antikroppstest (anti-HCV)