Multizentrische Studie von Seliciclib (R-Roscovitin) für die Cushing-Krankheit

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Patienten mindestens 18 Jahre alt

• Patienten mit bestätigtem hypophysärem Ursprung einer übermäßigen Produktion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH):

  • Anhaltende Hyperkortisolämie, festgestellt durch zwei aufeinanderfolgende 24-Stunden-UFC-Werte von mindestens dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze
  • Normale oder erhöhte ACTH-Spiegel
  • Makroadenom der Hypophyse (> 1 cm) im MRT oder Sinus inferior petrosus (IPSS) von zentral nach peripher ACTH-Gradient > 2 zu Studienbeginn und > 3 nach Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH)-Stimulation
  • Rezidivierendes oder persistierendes Cushing-Syndrom, definiert als pathologisch bestätigter resezierter ACTH-sezernierender Tumor der Hypophyse oder IPSS-Gradienten von zentral zu peripherem ACTH > 2 zu Studienbeginn und > 3 nach CRH-Stimulation und 24-Stunden-UFC über der Obergrenze des normalen Referenzbereichs nach der postoperativen Woche 6

  • Patienten in medizinischer Behandlung wegen Morbus Cushing. Die folgenden Auswaschzeiten müssen abgeschlossen sein, bevor Screening-Bewertungen durchgeführt werden:

    • Inhibitoren der Steroidogenese (Metyrapon, Ketoconazol): 2 Wochen
    • Somatostatin-Rezeptor-Ligand Pasireotid: kurzwirkend, 2 Wochen; langwirkend, 4 Wochen
    • Progesteronrezeptorantagonist (Mifepriston): 2 Wochen
    • Dopaminagonisten (Cabergolin): 4 Wochen
    • CYP3A4 starke Induktoren oder Inhibitoren: variiert je nach Medikament; mindestens 5-6 mal die Halbwertszeit des Medikaments

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit eingeschränktem Gesichtsfeld und seit mindestens 6 Monaten nicht stabil
• Patienten mit Abutment oder Kompression des Chiasmas opticum im MRT und normalen Gesichtsfeldern
• Patienten mit Cushing-Syndrom aufgrund nicht-hypophysärer ACTH-Sekretion
• Patienten mit Hyperkortisolismus als Folge von Nebennierentumoren oder knotiger (primärer) bilateraler Nebennierenhyperplasie
• Patienten mit einem bekannten vererbten Syndrom als Ursache für eine Hormonübersekretion (z. B. Carney-Komplex, McCune-Albright-Syndrom, multiple endokrine Neoplasie (MEN) 1
• Patienten mit der Diagnose Glukokortikoid-behandelnder Aldosteronismus (GRA)
• Patienten mit zyklischem Cushing-Syndrom, definiert durch eine Messung der UFC in den letzten 1 Monaten innerhalb des normalen Bereichs
• Patienten mit Pseudo-Cushing-Syndrom, d. h. nicht-autonomem Hypercortisolismus aufgrund einer Überaktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) bei unkontrollierter Depression, Angst, Zwangsstörung, krankhafter Fettleibigkeit, Alkoholismus und unkontrolliertem Diabetes mellitus
• Patienten, die sich innerhalb von 1 Monat vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen haben
• Patienten mit Serum-K+ < 3,5 während der Ersatzbehandlung
• Diabetiker, deren Blutzucker schlecht eingestellt ist, was durch einen HbA1C-Wert von > 8 % nachgewiesen wird
• Patienten mit einer klinisch signifikanten Beeinträchtigung der kardiovaskulären Funktion oder einem Risiko dafür, wie nachgewiesen durch dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, anhaltende ventrikuläre Tachykardie, klinisch signifikante Bradykardie, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block, Anamnese akuter MI weniger als ein Jahr vor Studieneintritt
• Patienten mit Lebererkrankungen oder Lebererkrankungen in der Vorgeschichte wie Zirrhose, chronisch aktiver Hepatitis B und C oder chronisch persistierender Hepatitis oder Patienten mit Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) von mehr als 1,5 x ULN, Serum-Gesamtbilirubin von mehr als ULN, Serumalbumin weniger als 0,67 x Untergrenze des Normalwerts (LLN) beim Screening
• Serumkreatinin > 2 x ULN
• Patienten, die nicht biochemisch euthyreot sind

• Patienten mit aktuellen oder früheren Erkrankungen, die die Durchführung der Studie oder die Auswertung ihrer Ergebnisse beeinträchtigen können, wie z

  • Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses (ELISA und Western Blot). Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, die Vorgeschichte wird jedoch überprüft
  • Vorhandensein einer aktiven oder vermuteten akuten oder chronischen unkontrollierten Infektion
  • Vorgeschichte oder aktueller Alkoholmissbrauch / -missbrauch in den 12 Monaten vor dem Screening
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder im gebärfähigen Alter sind und keine medizinisch akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Wenn eine Frau an der Studie teilnimmt, ist eine Form der Empfängnisverhütung ausreichend (Pille oder Diaphragma) und der Partner sollte ein Kondom verwenden. Wenn zusätzlich zu Kondomen orale Kontrazeptiva verwendet werden, muss die Patientin diese Methode mindestens zwei Monate vor dem Screening praktiziert haben und sich bereit erklären, das orale Kontrazeptivum während des gesamten Studienverlaufs und für 3 Monate nach Beendigung der Studie fortzusetzen. Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für drei Monate danach als Vorsichtsmaßnahme Kondome verwenden (verfügbare Daten deuten nicht auf ein erhöhtes reproduktives Risiko mit den Studienmedikamenten hin).
• Patienten, die innerhalb von 1 Monat vor dem Screening an einer klinischen Prüfung mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben, oder Patienten, die zuvor mit Seliciclib behandelt wurden
• Patienten mit einer laufenden oder voraussichtlich erforderlichen zusätzlichen medikamentösen Begleitbehandlung zu Seliciclib für den Tumor
• Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren.
• Patienten, die Mitotan und/oder langwirksame Somatostatinrezeptorliganden, Octreotid mit langwirksamer Freisetzung (LAR) oder Lanreotid erhielten
• Patienten, die in den letzten 5 Jahren vor dem Baseline-Besuch eine Hypophysenbestrahlung erhalten haben
• Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studieneintritt mit Radionukliden behandelt wurden
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Seliciclib
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen
• Patienten mit Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)
• Patienten mit Hepatitis-C-Antikörpertest (Anti-HCV)