Многоцентровое исследование селициклиба (R-росковитина) при болезни Кушинга

Критерии включения:

• Пациенты мужского и женского пола старше 18 лет

• Пациенты с подтвержденным гипофизарным происхождением избыточной продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ):

  • Стойкая гиперкортизолемия, установленная двумя последовательными 24-часовыми уровнями UFC, по крайней мере, в 1,5 раза превышающими верхний предел нормы
  • Нормальный или повышенный уровень АКТГ
  • Макроаденома гипофиза (> 1 см) по данным МРТ или биопсии нижнего каменистого синуса (IPSS) с градиентом АКТГ от центрального к периферическому > 2 исходно и > 3 после стимуляции кортикотропин-рилизинг-гормоном (CRH)
  • Рецидивирующая или персистирующая болезнь Кушинга, определяемая как патологически подтвержденная резецированная опухоль гипофиза, секретирующая АКТГ, или IPSS с градиентом АКТГ от центрального к периферическому >2 на исходном уровне и >3 после стимуляции КРГ, а также 24-часовая UFC выше верхней границы нормального референсного диапазона после послеоперационной недели 6

  • Пациенты, находящиеся на лечении по поводу болезни Кушинга. Перед проведением скрининговых оценок должны пройти следующие периоды вымывания:

    • Ингибиторы стероидогенеза (метирапон, кетоконазол): 2 недели
    • лиганд рецептора соматостатина пасиреотид: короткого действия, 2 недели; пролонгированного действия, 4 недели
    • Антагонисты рецепторов прогестерона (мифепристон): 2 недели
    • Агонисты допамина (каберголин): 4 недели
    • Сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4: зависит от препарата; минимум в 5-6 раз больше периода полувыведения препарата

Критерий исключения:

• Пациенты с скомпрометированными полями зрения, не стабильные в течение как минимум 6 месяцев.
• Пациенты с абатментом или компрессией зрительного перекреста на МРТ и нормальными полями зрения
• Пациенты с синдромом Кушинга из-за негипофизарной секреции АКТГ
• Пациенты с гиперкортицизмом, вторичным по отношению к опухолям надпочечников или узловой (первичной) двусторонней гиперплазии надпочечников.
• Пациенты с известным наследственным синдромом как причиной повышенной секреции гормонов (например, комплекс Карни, синдром МакКьюна-Олбрайта, множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 1
• Пациенты с диагнозом глюкокортикоидно-лечебный альдостеронизм (ГРА)
• Пациенты с циклическим синдромом Кушинга, определяемым любым измерением UFC за предыдущий 1 месяц в пределах нормы
• Пациенты с псевдо-синдромом Кушинга, то есть неавтономным гиперкортицизмом из-за гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГН) при неконтролируемой депрессии, тревоге, обсессивно-компульсивном расстройстве, морбидном ожирении, алкоголизме и неконтролируемом сахарном диабете.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 1 месяца до скрининга
• Пациенты с К+ в сыворотке < 3,5 во время заместительной терапии
• Больные сахарным диабетом, чей уровень глюкозы в крови плохо контролируется, о чем свидетельствует уровень HbA1C >8%.
• Пациенты с клинически значимыми нарушениями сердечно-сосудистой функции или с риском их возникновения, о чем свидетельствуют застойная сердечная недостаточность (NYHA класс III или IV), нестабильная стенокардия, устойчивая желудочковая тахикардия, клинически значимая брадикардия, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени, наличие в анамнезе острый ИМ менее чем за год до включения в исследование
• Пациенты с заболеваниями печени или заболеваниями печени в анамнезе, такими как цирроз, хронический активный гепатит В и С или хронический персистирующий гепатит, или пациенты с уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более 1,5 x ВГН, общим билирубином сыворотки более ВГН, сывороточный альбумин менее 0,67 x нижний предел нормы (НГН) при скрининге
• Креатинин сыворотки > 2 x ULN
• Пациенты с биохимическим эутиреозом

• Пациенты, у которых есть какое-либо текущее или предшествующее заболевание, которое может помешать проведению исследования или оценке его результатов, например:

  • Иммунодефицит в анамнезе, в том числе положительный результат теста на ВИЧ (ИФА и Вестерн-блоттинг). Тест на ВИЧ не требуется, однако будет рассмотрена предыдущая история болезни.
  • Наличие активной или подозреваемой острой или хронической неконтролируемой инфекции
  • История или текущее злоупотребление/злоупотребление алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или имеют детородный потенциал и не применяют приемлемый с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью. Если в исследовании участвует женщина, то достаточно одной формы контрацепции (таблетки или диафрагма), а партнер должен использовать презерватив. Если оральные контрацептивы используются в дополнение к презервативам, пациент должен практиковать этот метод в течение как минимум двух месяцев до скрининга и должен дать согласие на продолжение приема оральных контрацептивов на протяжении всего курса исследования и в течение 3 месяцев после окончания исследования. Сексуально активные пациенты мужского пола должны использовать презервативы во время исследования и в течение трех месяцев после него в качестве меры предосторожности (имеющиеся данные не указывают на повышенный репродуктивный риск при приеме исследуемых препаратов).
• Пациенты, которые участвовали в любом клиническом исследовании с исследуемым препаратом в течение 1 месяца до скрининга, или пациенты, ранее получавшие лечение селициклибом.
• Пациенты, которые продолжают или могут нуждаться в дополнительном сопутствующем лечении селициклибом по поводу опухоли.
• Пациенты с сопутствующим лечением сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4.
• Пациенты, получавшие митотан и/или лиганды рецепторов соматостатина длительного действия октреотид длительного действия (LAR) или ланреотид
• Пациенты, получившие облучение гипофиза в течение последних 5 лет до исходного визита
• Пациенты, получавшие радионуклидную терапию в любое время до включения в исследование
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к селициклибу
• Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.
• Пациенты с наличием поверхностного антигена гепатита В (HbsAg)
• Пациенты с наличием теста на антитела к гепатиту С (анти-HCV)