Multicentrická studie Seliciclibu (R-roskovitinu) pro Cushingovu chorobu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti muži a ženy starší 18 let

• Pacienti s potvrzeným hypofyzárním původem nadměrné produkce adrenokortikotropního hormonu (ACTH):

  • Přetrvávající hyperkortizolémie zjištěná dvěma po sobě jdoucími 24hodinovými hladinami UFC alespoň 1,5x nad horní hranicí normálu
  • Normální nebo zvýšené hladiny ACTH
  • Makroadenom hypofýzy (>1 cm) na MRI nebo odběru vzorků z dolního sinusu (IPSS) centrální až periferní ACTH gradient >2 na začátku a >3 po stimulaci hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH)
  • Recidivující nebo perzistující Cushingova choroba definovaná jako patologicky potvrzený resekovaný tumor hypofýzy secernující ACTH nebo gradient IPSS centrální až periferní ACTH >2 na začátku a >3 po stimulaci CRH a 24 hodin UFC nad horní hranicí normálního referenčního rozmezí po pooperačním týdnu 6

  • Pacienti na léčbě Cushingovy choroby. Před provedením screeningového hodnocení musí být dokončeny následující vymývací období:

    • Inhibitory steroidogeneze (metyrapon, ketokonazol): 2 týdny
    • Ligand somatostatinového receptoru pasireotid: krátkodobě působící, 2 týdny; dlouhodobě působící, 4 týdny
    • Antagonista progesteronového receptoru (mifepriston): 2 týdny
    • Agonisté dopaminu (kabergolin): 4 týdny
    • silné induktory nebo inhibitory CYP3A4: liší se mezi léky; minimálně 5-6 násobek poločasu léčiva

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s narušeným zorným polem, kteří nejsou stabilní po dobu nejméně 6 měsíců
• Pacienti s abutmentem nebo kompresí optického chiasmatu na MRI a normálním zorným polem
• Pacienti s Cushingovým syndromem v důsledku nehypofyzární sekrece ACTH
• Pacienti s hyperkortizolismem sekundárním k nádorům nadledvin nebo nodulární (primární) bilaterální hyperplazií nadledvin
• Pacienti, kteří mají známý dědičný syndrom jako příčinu nadměrné sekrece hormonů (tj. Carneyho komplex, McCune-Albrightův syndrom, mnohočetná endokrinní neoplazie (MEN) 1
• Pacienti s diagnózou glukokortikoidně-remediálního aldosteronismu (GRA)
• Pacienti s cyklickým Cushingovým syndromem definovaným jakýmkoliv měřením UFC za předchozí 1 měsíc v normálním rozmezí
• Pacienti s pseudo-Cushingovým syndromem, tj. neautonomním hyperkortizolismem v důsledku nadměrné aktivace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) při nekontrolované depresi, úzkosti, obsedantně kompulzivní poruše, morbidní obezitě, alkoholismu a nekontrolovaném diabetes mellitus
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 1 měsíce před screeningem
• Pacienti se sérovým K+< 3,5 během substituční léčby
• Diabetičtí pacienti, jejichž hladina glukózy v krvi je špatně kontrolována, jak dokazuje HbA1C > 8 %
• Pacienti, kteří mají klinicky významné poškození kardiovaskulárních funkcí nebo jsou ohroženi tímto rizikem, o čemž svědčí městnavé srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV), nestabilní angina pectoris, setrvalá ventrikulární tachykardie, klinicky významná bradykardie, vysoký stupeň atrioventrikulární (AV) blokády, anamnéza akutní IM méně než jeden rok před vstupem do studie
• Pacienti s onemocněním jater nebo s onemocněním jater v anamnéze, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida B a C nebo chronická perzistující hepatitida, nebo pacienti s alaninaminotransferázou (ALT) nebo aspartátaminotransferázou (AST) více než 1,5 x ULN, celkovým bilirubinem v séru více než ULN, sérový albumin nižší než 0,67 x dolní hranice normálu (LLN) při screeningu
• Sérový kreatinin > 2 x ULN
• Pacienti nejsou biochemicky euthyroidní

• Pacienti, kteří mají jakýkoli současný nebo předchozí zdravotní stav, který může narušovat průběh studie nebo hodnocení jejích výsledků, jako např

  • Imunokompromis v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu HIV (ELISA a Western blot). HIV test nebude vyžadován, bude však přezkoumána předchozí anamnéza
  • Přítomnost aktivní nebo suspektní akutní nebo chronické nekontrolované infekce
  • Anamnéza nebo současné zneužívání/zneužívání alkoholu v období 12 měsíců před screeningem
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo jsou ve fertilním věku a nepraktikují lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce. Pokud se studie účastní žena, stačí jedna forma antikoncepce (pilulka nebo membrána) a partner by měl používat kondom. Pokud se kromě kondomů používá orální antikoncepce, pacientka musí tuto metodu praktikovat alespoň dva měsíce před screeningem a musí souhlasit s pokračováním v užívání perorální antikoncepce v průběhu studie a 3 měsíce po ukončení studie. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a tři měsíce po ní jako preventivní opatření používat kondomy (dostupné údaje nenaznačují žádné zvýšené reprodukční riziko u studovaných léků)
• Pacienti, kteří se během 1 měsíce před screeningem zúčastnili jakékoli klinické studie s hodnoceným lékem, nebo pacienti, kteří byli dříve léčeni seliciclibem
• Pacienti s jakoukoli probíhající nebo pravděpodobně vyžadující další souběžnou lékařskou léčbu k seliciclibu pro nádor
• Pacienti se současnou léčbou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4.
• Pacienti, kteří dostávali mitotan a/nebo dlouhodobě působící ligandy somatostatinových receptorů oktreotid s dlouhodobým uvolňováním (LAR) nebo lanreotid
• Pacienti, kteří podstoupili ozařování hypofýzy během posledních 5 let před vstupní návštěvou
• Pacienti, kteří byli léčeni radionuklidem kdykoli před vstupem do studie
• Pacienti se známou přecitlivělostí na seliciclib
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii
• Pacienti s přítomností povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg)
• Pacienti s přítomností testu na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV)