Studio multicentrico di Seliciclib (R-roscovitina) per la malattia di Cushing

Criterio di inclusione:

• Pazienti maschi e femmine di almeno 18 anni

• Pazienti con origine ipofisaria confermata della produzione in eccesso di ormone adrenocorticotropo (ACTH):

  • Ipercortisolemia persistente stabilita da due livelli consecutivi di UFC nelle 24 ore almeno 1,5 volte il limite superiore del normale
  • Livelli di ACTH normali o elevati
  • Macroadenoma ipofisario (> 1 cm) alla risonanza magnetica o campionamento del seno petroso inferiore (IPSS) Gradiente di ACTH da centrale a periferico > 2 al basale e > 3 dopo la stimolazione dell'ormone di rilascio della corticotropina (CRH)
  • Malattia di Cushing ricorrente o persistente definita come tumore secernente ACTH ipofisario resecato patologicamente confermato o gradiente IPSS da centrale a periferico di ACTH >2 al basale e >3 dopo la stimolazione con CRH e UFC di 24 ore al di sopra del limite superiore del range di riferimento normale oltre la settimana post-chirurgica 6

  • Pazienti in trattamento medico per la malattia di Cushing. I seguenti periodi di sospensione devono essere completati prima che vengano eseguite le valutazioni di screening:

    • Inibitori della steroidogenesi (metirapone, ketoconazolo): 2 settimane
    • Ligando del recettore della somatostatina pasireotide: azione breve, 2 settimane; lunga durata d'azione, 4 settimane
    • Antagonista del recettore del progesterone (mifepristone): 2 settimane
    • Agonisti della dopamina (cabergolina): 4 settimane
    • Forti induttori o inibitori del CYP3A4: varia tra i farmaci; minimo 5-6 volte l'emivita del farmaco

Criteri di esclusione:

• Pazienti con campi visivi compromessi e non stabili da almeno 6 mesi
• Pazienti con moncone o compressione del chiasma ottico alla risonanza magnetica e campi visivi normali
• Pazienti con sindrome di Cushing dovuta a secrezione non ipofisaria di ACTH
• Pazienti con ipercortisolismo secondario a tumori surrenali o iperplasia surrenale bilaterale nodulare (primaria).
• Pazienti che hanno una sindrome ereditaria nota come causa di ipersecrezione ormonale (ad es. Complesso di Carney, sindrome di McCune-Albright, neoplasia endocrina multipla (MEN) 1
• Pazienti con diagnosi di aldosteronismo correttivo con glucocorticoidi (GRA)
• Pazienti con sindrome di Cushing ciclica definita da qualsiasi misurazione di UFC nei 1 mesi precedenti entro il range normale
• Pazienti con sindrome di pseudo-Cushing, cioè ipercortisolismo non autonomo dovuto a iperattivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) in depressione incontrollata, ansia, disturbo ossessivo compulsivo, obesità patologica, alcolismo e diabete mellito non controllato
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 1 mese prima dello screening
• Pazienti con K+ sierico < 3,5 durante il trattamento sostitutivo
• Pazienti diabetici la cui glicemia è scarsamente controllata come evidenziato da HbA1C >8%
• Pazienti con compromissione clinicamente significativa della funzione cardiovascolare o che ne sono a rischio, come evidenziato da insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare sostenuta, bradicardia clinicamente significativa, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado, anamnesi di IM acuto meno di un anno prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti con malattia epatica o anamnesi di malattia epatica come cirrosi, epatite cronica attiva B e C o epatite cronica persistente o pazienti con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiore a 1,5 x ULN, bilirubina totale sierica superiore a ULN, albumina sierica inferiore a 0,67 volte il limite inferiore della norma (LLN) allo screening
• Creatinina sierica > 2 x ULN
• Pazienti non biochimicamente eutiroidei

• Pazienti che hanno qualsiasi condizione medica attuale o precedente che possa interferire con la conduzione dello studio o la valutazione dei suoi risultati, come

  • Storia di immunocompromissione, incluso un risultato positivo del test HIV (ELISA e Western blot). Non sarà richiesto un test HIV, tuttavia, verrà esaminata la storia medica precedente
  • Presenza di infezione attiva o sospetta acuta o cronica incontrollata
  • Storia o attuale abuso/abuso di alcol nel periodo di 12 mesi prima dello screening
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o in età fertile e che non praticano un metodo di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico. Se una donna partecipa alla sperimentazione, è sufficiente una forma di contraccezione (pillola o diaframma) e il partner deve usare il preservativo. Se la contraccezione orale viene utilizzata in aggiunta ai preservativi, il paziente deve aver praticato questo metodo per almeno due mesi prima dello screening e deve accettare di continuare il contraccettivo orale per tutto il corso dello studio e per 3 mesi dopo lo studio è terminato. I pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi devono usare il preservativo durante lo studio e per i tre mesi successivi come misura precauzionale (i dati disponibili non suggeriscono alcun aumento del rischio riproduttivo con i farmaci in studio)
• Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima dello screening o pazienti che sono stati precedentemente trattati con seliciclib
• Pazienti con qualsiasi trattamento medico concomitante in corso o che potrebbe richiedere ulteriore trattamento medico concomitante con seliciclib per il tumore
• Pazienti in trattamento concomitante con potenti induttori o inibitori del CYP3A4.
• Pazienti che ricevevano mitotano e/o ligandi del recettore della somatostatina a lunga durata d'azione octreotide a rilascio prolungato (LAR) o lanreotide
• Pazienti che hanno ricevuto irradiazione ipofisaria negli ultimi 5 anni prima della visita di riferimento
• Pazienti che sono stati trattati con radionuclidi in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti con nota ipersensibilità a seliciclib
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio
• Pazienti con presenza di antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg)
• Pazienti con presenza di test anticorpale per l'epatite C (anti-HCV)