Multicenter studie van Seliciclib (R-roscovitine) voor de ziekte van Cushing

Inclusiecriteria:

• Mannelijke en vrouwelijke patiënten minstens 18 jaar oud

• Patiënten met bevestigde hypofyse-oorsprong van overmatige productie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH):

  • Aanhoudende hypercortisolemie vastgesteld door twee opeenvolgende 24-uurs UFC-niveaus van ten minste 1,5x de bovengrens van normaal
  • Normale of verhoogde ACTH-waarden
  • Hypofyse-macroadenoom (>1 cm) op MRI of inferieure petrosal sinus-sampling (IPSS) centrale naar perifere ACTH-gradiënt >2 bij baseline en >3 na corticotropine-releasing hormoon (CRH)-stimulatie
  • Recidiverende of aanhoudende ziekte van Cushing gedefinieerd als pathologisch bevestigde gereseceerde hypofyse-ACTH-producerende tumor of IPSS centrale naar perifere ACTH-gradiënt >2 bij baseline en >3 na CRH-stimulatie, en 24 uur UFC boven de bovengrens van het normale referentiebereik na de postoperatieve week 6

  • Patiënten onder medische behandeling voor de ziekte van Cushing. De volgende wash-out-perioden moeten worden voltooid voordat screeningbeoordelingen worden uitgevoerd:

    • Remmers van steroïdogenese (metyrapon, ketoconazol): 2 weken
    • Somatostatinereceptorligand pasireotide: kortwerkend, 2 weken; langwerkend, 4 weken
    • Progesteronreceptorantagonist (mifepriston): 2 weken
    • Dopamine-agonisten (cabergoline): 4 weken
    • CYP3A4 sterke inductoren of remmers: varieert tussen geneesmiddelen; minimaal 5-6 keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een gecompromitteerd gezichtsveld en niet stabiel gedurende ten minste 6 maanden
• Patiënten met abutment of compressie van het optische chiasma op MRI en normale gezichtsvelden
• Patiënten met het syndroom van Cushing als gevolg van niet-hypofyse ACTH-secretie
• Patiënten met hypercortisolisme secundair aan bijniertumoren of nodulaire (primaire) bilaterale bijnierhyperplasie
• Patiënten met een bekend overgeërfd syndroom als oorzaak van hormoonsecretie (d.w.z. Carney Complex, McCune-Albright-syndroom, Multiple endocriene neoplasie (MEN) 1
• Patiënten met een diagnose van glucocorticoïd-remediërend aldosteronisme (GRA)
• Patiënten met het cyclische syndroom van Cushing gedefinieerd door een meting van UFC gedurende de afgelopen 1 maand binnen normaal bereik
• Patiënten met pseudo-Cushing-syndroom, d.w.z. niet-autonoom hypercortisolisme als gevolg van overactivering van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as bij ongecontroleerde depressie, angst, obsessief-compulsieve stoornis, morbide obesitas, alcoholisme en ongecontroleerde diabetes mellitus
• Patiënten die binnen 1 maand voorafgaand aan de screening een grote operatie hebben ondergaan
• Patiënten met serum K+< 3,5 tijdens vervangende behandeling
• Diabetespatiënten bij wie de bloedglucose slecht onder controle is, zoals blijkt uit HbA1C >8%
• Patiënten met een klinisch significante verslechtering van de cardiovasculaire functie of het risico daarop, zoals blijkt uit congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV), onstabiele angina, aanhoudende ventriculaire tachycardie, klinisch significante bradycardie, hooggradig atrioventriculair (AV) blok, voorgeschiedenis van acuut MI minder dan een jaar voorafgaand aan deelname aan de studie
• Patiënten met een leveraandoening of een voorgeschiedenis van leveraandoening zoals cirrose, chronisch actieve hepatitis B en C, of ​​chronische aanhoudende hepatitis, of patiënten met alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) van meer dan 1,5 x ULN, totaal serumbilirubine van meer dan ULN, serumalbumine minder dan 0,67 x ondergrens van normaal (LLN) bij screening
• Serumcreatinine > 2 x ULN
• Patiënten niet biochemisch euthyroïd

• Patiënten die een huidige of eerdere medische aandoening hebben die de uitvoering van het onderzoek of de evaluatie van de resultaten kan verstoren, zoals

  • Geschiedenis van immuungecompromitteerd, inclusief een positief HIV-testresultaat (ELISA en Western blot). Een HIV-test is niet vereist, maar de eerdere medische geschiedenis zal worden beoordeeld
  • Aanwezigheid van actieve of vermoedelijke acute of chronische ongecontroleerde infectie
  • Voorgeschiedenis van of actueel alcoholmisbruik/-misbruik in de periode van 12 maanden voorafgaand aan de screening
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of in de vruchtbare leeftijd zijn en geen medisch aanvaardbare anticonceptie toepassen. Als een vrouw meedoet aan het onderzoek, is één vorm van anticonceptie voldoende (pil of pessarium) en dient de partner een condoom te gebruiken. Als naast condooms orale anticonceptie wordt gebruikt, moet de patiënt deze methode gedurende ten minste twee maanden voorafgaand aan de screening hebben toegepast en ermee instemmen het orale anticonceptiemiddel voort te zetten gedurende het onderzoek en gedurende 3 maanden na beëindiging van het onderzoek. Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten uit voorzorg condooms gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden daarna (beschikbare gegevens wijzen niet op een verhoogd voortplantingsrisico met de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Patiënten die hebben deelgenomen aan enig klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan de screening of patiënten die eerder zijn behandeld met seliciclib
• Patiënten bij wie een bijkomende medische behandeling voor seliciclib voor de tumor nog aan de gang is of waarschijnlijk nodig zal zijn
• Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met sterke CYP3A4-inductoren of -remmers.
• Patiënten die mitotaan en/of langwerkende somatostatinereceptorliganden octreotide langwerkende afgifte (LAR) of lanreotide kregen
• Patiënten die in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan het basisbezoek bestraling van de hypofyse hebben gekregen
• Patiënten die op enig moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek met radionucliden zijn behandeld
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor seliciclib
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als potentieel onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het hele onderzoek af te ronden
• Patiënten met aanwezigheid van Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg)
• Patiënten met aanwezigheid van hepatitis C-antilichaamtest (anti-HCV)