Multisenterstudie av Seliciclib (R-roscovitine) for Cushings sykdom

Inklusjonskriterier:

• Mannlige og kvinnelige pasienter over 18 år

• Pasienter med bekreftet hypofyseopprinnelse av overflødig produksjon av adrenokortikotropt hormon (ACTH):

  • Vedvarende hyperkortisolemi etablert av to påfølgende 24 timers UFC-nivåer som er minst 1,5 ganger øvre normalgrense
  • Normale eller forhøyede ACTH-nivåer
  • Hypofysemakroadenom (>1 cm) på MR eller inferior petrosal sinus sampling (IPSS) sentralt til perifer ACTH-gradient >2 ved baseline og >3 etter stimulering av kortikotropin-frigjørende hormon (CRH)
  • Tilbakevendende eller vedvarende Cushings sykdom definert som patologisk bekreftet resekert ACTH-utskillende svulst i hypofysen eller IPSS sentral til perifer ACTH-gradient >2 ved baseline og >3 etter CRH-stimulering, og 24 timers UFC over øvre grense for normalt referanseområde utover post-kirurgisk uke 6

  • Pasienter på medisinsk behandling for Cushings sykdom. Følgende utvaskingsperioder må fullføres før screeningsvurderinger utføres:

    • Hemmere av steroidogenese (metyrapon, ketokonazol): 2 uker
    • Somatostatinreseptorligand pasireotid: korttidsvirkende, 2 uker; langtidsvirkende, 4 uker
    • Progesteronreseptorantagonist (mifepriston): 2 uker
    • Dopaminagonister (kabergolin): 4 uker
    • CYP3A4 sterke induktorer eller inhibitorer: varierer mellom legemidler; minimum 5-6 ganger halveringstiden til legemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kompromitterte synsfelt, og ikke stabile på minst 6 måneder
• Pasienter med abutment eller kompresjon av den optiske chiasmen på MR og normale synsfelt
• Pasienter med Cushings syndrom på grunn av ikke-hypofyse ACTH-sekresjon
• Pasienter med hyperkortisolisme sekundært til binyretumorer eller nodulær (primær) bilateral binyrehyperplasi
• Pasienter som har et kjent arvelig syndrom som årsak til overutskillelse av hormon (dvs. Carney Complex, McCune-Albright syndrom, multippel endokrin neoplasi (MEN) 1
• Pasienter med diagnosen glukokortikoidavhjelpende aldosteronisme (GRA)
• Pasienter med syklisk Cushings syndrom definert ved enhver måling av UFC de siste 1 månedene innenfor normalområdet
• Pasienter med pseudo-Cushings syndrom, dvs. ikke-autonom hyperkortisolisme på grunn av overaktivering av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA) ved ukontrollert depresjon, angst, tvangslidelser, sykelig overvekt, alkoholisme og ukontrollert diabetes mellitus
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 1 måned før screening
• Pasienter med serum K+<3,5 under erstatningsbehandling
• Diabetespasienter hvis blodsukker er dårlig kontrollert, noe som fremgår av HbA1C >8 %
• Pasienter som har klinisk signifikant svekkelse i kardiovaskulær funksjon eller er i fare for dette, som dokumentert ved kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikkeltakykardi, klinisk signifikant bradykardi, høygradig atrioventrikulær (AV) blokkering, historie med akutt MI mindre enn ett år før studiestart
• Pasienter med leversykdom eller historie med leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt B og C, eller kronisk vedvarende hepatitt, eller pasienter med alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) mer enn 1,5 x ULN, totalt serumbilirubin mer enn ULN, serumalbumin mindre enn 0,67 x nedre normalgrense (LLN) ved screening
• Serumkreatinin > 2 x ULN
• Pasienter ikke biokjemisk eutyroid

• Pasienter som har en nåværende eller tidligere medisinsk tilstand som kan forstyrre gjennomføringen av studien eller evalueringen av dens resultater, som f.eks.

  • Anamnese med immunkompromittering, inkludert et positivt HIV-testresultat (ELISA og Western blot). En HIV-test vil ikke være nødvendig, men tidligere sykehistorie vil bli gjennomgått
  • Tilstedeværelse av aktiv eller mistenkt akutt eller kronisk ukontrollert infeksjon
  • Historie om eller nåværende alkoholmisbruk i løpet av 12 måneder før screening
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende, eller er i fertil alder og ikke praktiserer en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode. Hvis en kvinne deltar i forsøket, er én form for prevensjon tilstrekkelig (pille eller pessar), og partneren bør bruke kondom. Hvis oral prevensjon brukes i tillegg til kondomer, må pasienten ha praktisert denne metoden i minst to måneder før screening og må samtykke i å fortsette med oral prevensjon gjennom hele studien og i 3 måneder etter at studien er avsluttet. Mannlige pasienter som er seksuelt aktive er pålagt å bruke kondom under studien og i tre måneder etterpå som et forsiktighetstiltak (tilgjengelige data tyder ikke på økt reproduksjonsrisiko med studiemedikamentene)
• Pasienter som har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelsesmiddel innen 1 måned før screening eller pasienter som tidligere har blitt behandlet med seliciclib
• Pasienter med pågående eller sannsynlig å trenge ytterligere samtidig medisinsk behandling til seliciclib for svulsten
• Pasienter med samtidig behandling av sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere.
• Pasienter som fikk mitotan og/eller langtidsvirkende somatostatinreseptorligander oktreotid langtidsvirkende frigjøring (LAR) eller lanreotid
• Pasienter som har mottatt hypofysebestråling i løpet av de siste 5 årene før baseline-besøket
• Pasienter som har blitt behandlet med radionuklid til enhver tid før studiestart
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor seliciclib
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil være ute av stand til å fullføre hele studien
• Pasienter med tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HbsAg)
• Pasienter med hepatitt C-antistofftest (anti-HCV)