Multicenterundersøgelse af Seliciclib (R-roscovitin) til Cushings sygdom

Inklusionskriterier:

• Mandlige og kvindelige patienter på mindst 18 år

• Patienter med bekræftet hypofyseoprindelse af overskydende produktion af adrenokortikotropt hormon (ACTH):

  • Vedvarende hypercortisolæmi etableret af to på hinanden følgende 24 timers UFC-niveauer mindst 1,5x den øvre grænse for normal
  • Normale eller forhøjede ACTH-niveauer
  • Hypofyse makroadenom (>1 cm) på MR eller inferior petrosal sinus sampling (IPSS) central til perifer ACTH gradient >2 ved baseline og >3 efter corticotropin-releasing hormon (CRH) stimulering
  • Tilbagevendende eller vedvarende Cushing-sygdom defineret som patologisk bekræftet resekeret ACTH-udskillende hypofyse-tumor eller IPSS central til perifer ACTH-gradient >2 ved baseline og >3 efter CRH-stimulering og 24 timers UFC over den øvre grænse for normalt referenceområde ud over post-kirurgisk uge 6

  • Patienter i medicinsk behandling for Cushings sygdom. Følgende udvaskningsperioder skal gennemføres, før screeningsvurderinger udføres:

    • Inhibitorer af steroidogenese (metyrapone, ketoconazol): 2 uger
    • Somatostatinreceptorligand pasireotid: korttidsvirkende, 2 uger; langtidsvirkende, 4 uger
    • Progesteronreceptorantagonist (mifepriston): 2 uger
    • Dopaminagonister (cabergolin): 4 uger
    • CYP3A4 stærke inducere eller inhibitorer: varierer mellem lægemidler; minimum 5-6 gange halveringstiden af ​​lægemidlet

Eksklusionskriterier:

• Patienter med kompromitterede synsfelter og ikke stabile i mindst 6 måneder
• Patienter med abutment eller kompression af den optiske chiasme på MR og normale synsfelter
• Patienter med Cushings syndrom på grund af ikke-hypofyse ACTH-sekretion
• Patienter med hypercortisolisme sekundært til binyretumorer eller nodulær (primær) bilateral binyrehyperplasi
• Patienter, der har et kendt arveligt syndrom som årsag til hormonoversekretion (dvs. Carney Complex, McCune-Albright syndrom, multipel endokrin neoplasi (MEN) 1
• Patienter med diagnosen glukokortikoid-afhjælpende aldosteronisme (GRA)
• Patienter med cyklisk Cushings syndrom defineret ved enhver måling af UFC over de foregående 1 måneder inden for normalområdet
• Patienter med pseudo-Cushings syndrom, dvs. ikke-autonom hypercortisolisme på grund af overaktivering af hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA) ved ukontrolleret depression, angst, obsessiv-kompulsiv lidelse, sygelig fedme, alkoholisme og ukontrolleret diabetes mellitus
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 1 måned før screening
• Patienter med serum K+< 3,5 under erstatningsbehandling
• Diabetespatienter, hvis blodsukker er dårligt kontrolleret, hvilket fremgår af HbA1C >8 %
• Patienter, som har klinisk signifikant svækkelse af kardiovaskulær funktion eller er i risiko herfor, som påvist ved kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV), ustabil angina, vedvarende ventrikulær takykardi, klinisk signifikant bradykardi, høj grad af atrioventrikulær (AV) blokering, anamnese med akut MI mindre end et år før studiestart
• Patienter med leversygdom eller historie med leversygdom såsom skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis B og C, eller kronisk vedvarende hepatitis, eller patienter med alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) mere end 1,5 x ULN, serum total bilirubin mere end ULN, serumalbumin mindre end 0,67 x nedre normalgrænse (LLN) ved screening
• Serumkreatinin > 2 x ULN
• Patienter ikke biokemisk euthyreoidea

• Patienter, som har en aktuel eller tidligere medicinsk tilstand, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller evalueringen af ​​dens resultater, som f.eks.

  • Anamnese med immunkompromittering, inklusive et positivt HIV-testresultat (ELISA og Western blot). En HIV-test vil ikke være påkrævet, dog vil tidligere sygehistorie blive gennemgået
  • Tilstedeværelse af aktiv eller mistænkt akut eller kronisk ukontrolleret infektion
  • Anamnese med eller aktuelt alkoholmisbrug/misbrug i de 12 måneder før screening
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, eller er i den fødedygtige alder og ikke praktiserer en medicinsk acceptabel præventionsmetode. Hvis en kvinde deltager i forsøget, er én form for prævention tilstrækkelig (pille eller mellemgulv), og partneren skal bruge kondom. Hvis der anvendes oral prævention ud over kondomer, skal patienten have praktiseret denne metode i mindst to måneder før screening og skal acceptere at fortsætte den orale prævention under hele undersøgelsens forløb og i 3 måneder efter undersøgelsens afslutning. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, er forpligtet til at bruge kondom under undersøgelsen og i tre måneder efter som en sikkerhedsforanstaltning (tilgængelige data tyder ikke på nogen øget reproduktionsrisiko med undersøgelsesmedicinen)
• Patienter, der har deltaget i en hvilken som helst klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før screening, eller patienter, der tidligere er blevet behandlet med seliciclib
• Patienter med igangværende eller sandsynligvis behov for yderligere samtidig medicinsk behandling til seliciclib for tumoren
• Patienter med samtidig behandling af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere.
• Patienter, der fik mitotan og/eller langtidsvirkende somatostatinreceptorligander octreotid langtidsvirkende frigivelse (LAR) eller lanreotid
• Patienter, der har modtaget hypofysebestråling inden for de sidste 5 år forud for baseline-besøget
• Patienter, der er blevet behandlet med radionuklid på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart
• Patienter med kendt overfølsomhed over for seliciclib
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller vil være ude af stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• Patienter med tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HbsAg)
• Patienter med tilstedeværelse af hepatitis C antistoftest (anti-HCV)