Estudio multicéntrico de Seliciclib (R-roscovitina) para la enfermedad de Cushing

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos y femeninos de al menos 18 años.

• Pacientes con origen hipofisario confirmado de producción excesiva de hormona adrenocorticotrópica (ACTH):

  • Hipercortisolemia persistente establecida por dos niveles consecutivos de UFC de 24 h al menos 1,5 veces el límite superior de lo normal
  • Niveles de ACTH normales o elevados
  • Macroadenoma hipofisario (>1 cm) en MRI o muestreo del seno petroso inferior (IPSS) central a periférico Gradiente de ACTH >2 al inicio y >3 después de estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH)
  • Enfermedad de Cushing recurrente o persistente definida como tumor hipofisario secretor de ACTH resecado patológicamente confirmado o IPSS centro a periférico ACTH gradiente >2 al inicio y >3 después de la estimulación con CRH, y UFC de 24 horas por encima del límite superior del rango de referencia normal más allá de la semana posquirúrgica 6

  • Pacientes en tratamiento médico por enfermedad de Cushing. Los siguientes períodos de lavado deben completarse antes de realizar las evaluaciones de detección:

    • Inhibidores de la esteroidogénesis (metirapona, ketoconazol): 2 semanas
    • Ligando del receptor de somatostatina pasireotide: acción corta, 2 semanas; de acción prolongada, 4 semanas
    • Antagonista del receptor de progesterona (mifepristona): 2 semanas
    • Agonistas dopaminérgicos (cabergolina): 4 semanas
    • Inductores o inhibidores potentes de CYP3A4: varía entre fármacos; mínimo 5-6 veces la vida media del fármaco

Criterio de exclusión:

• Pacientes con campos visuales comprometidos y no estables durante al menos 6 meses.
• Pacientes con pilar o compresión del quiasma óptico en la resonancia magnética y campos visuales normales
• Pacientes con síndrome de Cushing por secreción de ACTH no hipofisaria
• Pacientes con hipercortisolismo secundario a tumores suprarrenales o hiperplasia suprarrenal bilateral nodular (primaria)
• Pacientes que tienen un síndrome hereditario conocido como causa de la secreción excesiva de hormonas (es decir, complejo de Carney, síndrome de McCune-Albright, neoplasia endocrina múltiple (MEN) 1
• Pacientes con diagnóstico de aldosteronismo remediador de glucocorticoides (GRA)
• Pacientes con síndrome de Cushing cíclico definido por cualquier medición de UFC durante los 1 meses anteriores dentro del rango normal
• Pacientes con síndrome de pseudo-Cushing, es decir, hipercortisolismo no autónomo debido a la sobreactivación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) en depresión no controlada, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, obesidad mórbida, alcoholismo y diabetes mellitus no controlada
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor en el mes anterior a la selección
• Pacientes con K+< 3,5 séricos en tratamiento sustitutivo
• Pacientes diabéticos cuya glucosa en sangre está mal controlada como lo demuestra HbA1C> 8%
• Pacientes que tienen un deterioro clínicamente significativo de la función cardiovascular o están en riesgo de sufrirlo, evidenciado por insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, bradicardia clínicamente significativa, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado, antecedentes de IM agudo menos de un año antes del ingreso al estudio
• Pacientes con enfermedad hepática o antecedentes de enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis B y C crónica activa, o hepatitis crónica persistente, o pacientes con alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) más de 1,5 x LSN, bilirrubina sérica total más de LSN, albúmina sérica inferior a 0,67 x límite inferior normal (LLN) en la selección
• Creatinina sérica > 2 x LSN
• Pacientes no bioquímicamente eutiroideos

• Pacientes que tengan alguna afección médica actual o anterior que pueda interferir con la realización del estudio o la evaluación de sus resultados, como

  • Antecedentes de compromiso inmunológico, incluido un resultado positivo de la prueba del VIH (ELISA y Western blot). No se requerirá una prueba de VIH, sin embargo, se revisará el historial médico previo
  • Presencia de infección activa o sospechada aguda o crónica no controlada
  • Antecedentes o uso indebido/abuso actual de alcohol en el período de 12 meses anterior a la evaluación
• Pacientes mujeres que están embarazadas o en período de lactancia, o que están en edad fértil y que no practican un método anticonceptivo médicamente aceptable. Si una mujer participa en el ensayo, una forma de anticoncepción es suficiente (píldora o diafragma) y la pareja debe usar un condón. Si se usa anticonceptivo oral además de condones, la paciente debe haber estado practicando este método durante al menos dos meses antes de la selección y debe aceptar continuar con el anticonceptivo oral durante el transcurso del estudio y durante 3 meses después de que finalice el estudio. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben usar condones durante el estudio y durante los tres meses posteriores como medida de precaución (los datos disponibles no sugieren ningún aumento del riesgo reproductivo con los medicamentos del estudio)
• Pacientes que hayan participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación en el mes anterior a la selección o pacientes que hayan sido tratados previamente con seliciclib
• Pacientes con cualquier tratamiento médico concomitante adicional en curso o que probablemente necesiten seliciclib para el tumor
• Pacientes con tratamiento concomitante de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4.
• Pacientes que estaban recibiendo mitotano y/o ligandos del receptor de somatostatina de acción prolongada, octreotida de liberación prolongada (LAR) o lanreotida
• Pacientes que han recibido irradiación hipofisaria en los últimos 5 años antes de la visita inicial
• Pacientes que han sido tratados con radionúclidos en cualquier momento antes del ingreso al estudio
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a seliciclib
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco confiables o que no podrán completar todo el estudio.
• Pacientes con presencia de antígeno de superficie de Hepatitis B (HbsAg)
• Pacientes con presencia de prueba de anticuerpos contra la Hepatitis C (anti-HCV)