Estudo Multicêntrico de Seliciclib (R-roscovitina) para Doença de Cushing

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino e feminino com idade mínima de 18 anos

• Pacientes com origem pituitária confirmada de produção excessiva de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH):

  • Hipercortisolemia persistente estabelecida por dois níveis consecutivos de UFC em 24 horas pelo menos 1,5x o limite superior do normal
  • Níveis normais ou elevados de ACTH
  • Macroadenoma hipofisário (>1 cm) na ressonância magnética ou amostragem do seio petroso inferior (IPSS) central para gradiente de ACTH periférico >2 na linha de base e >3 após estimulação do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
  • Doença de Cushing recorrente ou persistente definida como tumor hipofisário secretor de ACTH ressecado patologicamente confirmado ou IPSS central para gradiente de ACTH periférico >2 na linha de base e >3 após estimulação de CRH e UFC de 24 horas acima do limite superior do intervalo de referência normal além da semana pós-cirúrgica 6

  • Pacientes em tratamento médico para doença de Cushing. Os seguintes períodos de washout devem ser concluídos antes que as avaliações de triagem sejam realizadas:

    • Inibidores da esteroidogênese (metirapona, cetoconazol): 2 semanas
    • Pasireotide, ligante do receptor da somatostatina: ação curta, 2 semanas; ação prolongada, 4 semanas
    • Antagonista do receptor de progesterona (mifepristona): 2 semanas
    • Agonistas da dopamina (cabergolina): 4 semanas
    • Indutores ou inibidores fortes do CYP3A4: varia entre os medicamentos; mínimo 5-6 vezes a meia-vida da droga

Critério de exclusão:

• Pacientes com campos visuais comprometidos e não estáveis ​​por pelo menos 6 meses
• Pacientes com pilar ou compressão do quiasma óptico na ressonância magnética e campos visuais normais
• Pacientes com síndrome de Cushing devido à secreção não hipofisária de ACTH
• Pacientes com hipercortisolismo secundário a tumores adrenais ou hiperplasia adrenal bilateral nodular (primária)
• Pacientes que têm uma síndrome hereditária conhecida como causa da secreção excessiva de hormônio (ou seja, complexo de Carney, síndrome de McCune-Albright, neoplasia endócrina múltipla (MEN) 1
• Pacientes com diagnóstico de aldosteronismo remediador com glicocorticóides (GRA)
• Pacientes com síndrome de Cushing cíclica definida por qualquer medida de UFC nos 1 meses anteriores dentro da faixa normal
• Pacientes com síndrome de pseudo-Cushing, ou seja, hipercortisolismo não autônomo devido à superativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) em depressão descontrolada, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, obesidade mórbida, alcoolismo e diabetes mellitus descontrolado
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte no período de 1 mês antes da triagem
• Pacientes com soro K+< 3,5 durante o tratamento de reposição
• Pacientes diabéticos cuja glicemia está mal controlada, conforme evidenciado por HbA1C > 8%
• Pacientes com comprometimento clinicamente significativo da função cardiovascular ou em risco, evidenciado por insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III ou IV), angina instável, taquicardia ventricular sustentada, bradicardia clinicamente significativa, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau, história de infarto agudo do miocárdio menos de um ano antes da entrada no estudo
• Pacientes com doença hepática ou histórico de doença hepática, como cirrose, hepatite B e C crônica ativa ou hepatite crônica persistente, ou pacientes com alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) superior a 1,5 x LSN, bilirrubina total sérica superior a LSN, albumina sérica inferior a 0,67 x limite inferior do normal (LLN) na triagem
• Creatinina sérica > 2 x LSN
• Pacientes não bioquimicamente eutireoideos

• Pacientes que tenham qualquer condição médica atual ou anterior que possa interferir na condução do estudo ou na avaliação de seus resultados, como

  • História de imunocomprometimento, incluindo resultado positivo de teste de HIV (ELISA e Western blot). Um teste de HIV não será necessário, no entanto, o histórico médico anterior será revisado
  • Presença de infecção ativa ou suspeita aguda ou crônica não controlada
  • Histórico ou uso indevido/abuso atual de álcool no período de 12 meses antes da triagem
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes, ou com potencial para engravidar e que não praticam um método de controle de natalidade clinicamente aceitável. Se uma mulher estiver participando do estudo, uma forma de contracepção é suficiente (pílula ou diafragma) e o parceiro deve usar preservativo. Se a contracepção oral for usada além de preservativos, a paciente deve praticar esse método por pelo menos dois meses antes da triagem e deve concordar em continuar com o contraceptivo oral durante o estudo e por 3 meses após o término do estudo. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos são obrigados a usar preservativos durante o estudo e por três meses depois como medida de precaução (os dados disponíveis não sugerem qualquer risco reprodutivo aumentado com os medicamentos do estudo)
• Pacientes que participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da triagem ou pacientes que foram tratados anteriormente com seliciclib
• Pacientes com qualquer tratamento médico concomitante contínuo ou provável de requerer tratamento concomitante adicional ao seliciclib para o tumor
• Doentes com tratamento concomitante de fortes indutores ou inibidores do CYP3A4.
• Pacientes que estavam recebendo mitotano e/ou ligantes de receptor de somatostatina de ação prolongada octreotida liberação de ação prolongada (LAR) ou lanreotida
• Pacientes que receberam irradiação hipofisária nos últimos 5 anos antes da consulta inicial
• Pacientes que foram tratados com radionuclídeo a qualquer momento antes da entrada no estudo
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao seliciclib
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou incapazes de concluir todo o estudo
• Pacientes com presença de antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg)
• Pacientes com presença de teste de anticorpo de Hepatite C (anti-HCV)