FOLFIRINOX 用于 BTC 的二线治疗

<胆道癌> 胆道癌(BTC)是发生在胆囊和胆管中的恶性肿瘤的总称，胆汁是胆汁排出的通道。 根据解剖位置，胆道癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，肝外胆管癌分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。 胆道癌在西方很少见，但在包括韩国在内的亚洲相对较高。 韩国每年发生胆道癌，约占5600例，占癌症总数的2.4%，在癌症死亡人数中排名第六。 胆道癌是一种难以治疗的癌症，因为大多数患者被诊断出患有无法手术的进行性疾病。 只有大约四分之一的患者被诊断为手术准备条件作为治疗，可以预期完成完整的手术操作，但由于手术后复发率高，手术的五年生存率很差，只有 8-44%。

<转移性或复发性胆道癌的治疗> 化疗是复发或转移状态的BTC的主要治疗方法。 与最佳支持治疗相比，基于 5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 的治疗已显示可改善胰腺癌和胆汁癌患者的生存期（5-FU/亚叶酸 ± 依托泊苷 6.0 与 2.5 个月，p <0.01）。 此外，化疗有助于维持生活质量。 在至少四个月的时间里，生活质量的改善显示出显着差异，而仅接受最佳支持治疗的化疗组为 10%，化疗组为 36%。 (p < 0.01)。 目前用作转移性或局部晚期 BTC 的标准主要治疗是吉西他滨/铂联合化疗。 在一项大型 III 期研究中，与吉西他滨相比，吉西他滨/顺铂显着改善了无进展生存期 (PFS) 的中值，从 5.0 个月缩短至 8.0 个月，总生存期 (OS) 从 8.1 个月缩短至 11.7 个月独自的。 如果没有顺铂，可以考虑将奥沙利铂与吉西他滨合并。 II期和III期研究报告的吉西他滨/奥沙利铂方案PFS为4.2-5.5个月，中位OS​​期为9.5-12.4 个月。

<胆道癌的挽救治疗> 迄今为止，在吉西他滨/铂类主要治疗失败后，尚无公认的标准二次化疗。 由于 BTC 通常发生在高龄并且在西方显示发生频率较低，因此进行大规模临床研究存在实际限制。 迄今为止，尚无大型三期研究证明吉西他滨/铂类化疗失败后二次化疗的获益。 众所周知，实际临床医生对二次化疗的实施因国家/地区而异，具体取决于负责临床医生的医学判断。 在法国胃肠肿瘤学协会 (AGEO) 小组的一项大规模回顾性研究中，32.5% 的患者接受了二线治疗，日本报道了 75% 的患者。 一项回顾性研究和一项两阶段研究以及系统的文献回顾表明，如果为一般健康状况相对良好的患者选择二线治疗，将会从治疗中获益。 在 II 期和回顾性研究中报告了使用伊立替康、奥沙利铂、5-FU、S-1 和卡培他滨等药物的单一或联合治疗的结果，产生平均 3.2 个月的 PFS，7.7% 的平均反应率，以及7.2 个月的操作系统。

据报道，5-FU/亚叶酸/伊立替康 (FOLFIRI) 疗法连同卡培他滨/伊立替康疗法是法国 AGEO 组中最常用的二次化疗。 在吉西他滨/奥沙利铂失败后继续使用 FOLFIRI 作为二级治疗的治疗策略显示 OS 期的中值为 21.9 个月，PFS 期的中值为 21.9 个月。 FOLFIRI 导致的 PFS 和 OS 分别为 3.2 个月和 8.4 个月。 另一方面，将奥沙利铂与 5-FU 联合使用的 FOLFOX 疗法在吉西他滨/顺铂失败后作为二级治疗时的缓解率为 21.6%，中位 PFS 为 3.1 个月。 目前正在进行一项 III 期研究，该研究将 FOLFOX 作为辅助治疗与最佳支持进行比较。 在韩国，为癌症患者开具的药物的标准报销存在问题，特别是，可用作转移性 BTC 患者二次治疗的癌症药物是有限的。 需要通过扩大使用经外部临床研究证实的各种药物来改善 BTC 患者的预后。

<5-FU、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂联合化疗 (FOLFIRINOX) 方案治疗 BTC 的其他癌症> 在临床前实验中，奥沙利铂和伊立替康具有协同作用，并且已知毒性作用相对没有重叠，5 -FU、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂。 5-FU/亚叶酸/伊立替康/奥沙利铂（FOLFIRINOX）的联合治疗对进展性胰腺癌和结肠癌具有很高的治疗效果。 在比较 FOLFIRINOX 和吉西他滨作为转移性胰腺癌一线治疗的 III 期研究中，客观缓解率（32 对 9%）、PFS（6.4 对 3.3 个月）和 OS（11.1 对 6.8 个月）显着在 FOLFIRINOX 中更高。 另一方面，治疗相关的毒性，包括 3/4 级的中性粒细胞减少症（46 对 21%）、发热性中性粒细胞减少症（5.4 对 1.2%）、血小板减少症（9.1 对 3.6%）、感觉神经病变（9 对 21%） 0%）、呕吐（23% 对 18%）和腹泻（113% 对 2%）在 FOLFIRINOX 中更常见。 在比较 5-FU/亚叶酸/伊立替康/奥沙利铂 (FORFOXRI) 和 5-FU/亚叶酸/伊立替康 (FORFIRI) 作为转移性结直肠癌一线治疗的 III 期研究中，FORFOXRI 组的客观反应（66 vs . 41 %)、PFS（9.8 对 6.9 个月）和 OS（2.6 对 16.7 个月）显示出显着改善。 在胰腺癌中，由于 FOLFIRINOX 的高毒性（包括中性粒细胞减少症），FOLFIRINOX 是一种在一般情况良好的患者中受到限制的治疗方法，但事实证明，剂量减少不仅可作为主要治疗，还可作为二级治疗。 在一项针对中国胰腺癌患者的 II 期研究中，由于使用奥沙利铂 68 mg/m2、伊立替康 135 mg/m2 和 5-FU 注射液进行改良 FOLFIRINOX 治疗，报告了 29% 的 3/4 级中性粒细胞减少症2,400 mg/m2 46 小时，死亡率和发热性中性粒细胞减少症没有增加。 其他主要的 3 级或更高毒性水平显示血小板减少症 (4.8%)、贫血 (8.1%)、感染 (4.8%) 和肝酶升高 (14.5%) 的安全性有所改善。

<本试验的理由>

作为转移性 BTC 的二线治疗，改良 FOLFIRINOX 的评估得到以下支持：

• 一线治疗失败的转移性 BTC 的预后很差，并且没有标准化的治疗方法。 因此，需要更好的治疗方式来提高对一线治疗不再有反应的患者的生存率并维持生活质量。
• 使用伊立替康或奥沙利铂作为转移性 BTC 辅助治疗的治疗方法已在回顾性和 II 期研究中得到证实，并已实际用于其他国家的临床实践中。
• 奥沙利铂和伊立替康具有协同作用，FOLFIRINOX 疗法在 5-FU/亚叶酸中同时使用这两种药物，已被证明可提高胰腺癌和结肠癌的疗效。
• 改良的 FOLFIRINOX 以减少的剂量使用，显示出可接受的毒性特征，同时保持其功效