FOLFIRINOX pro léčbu 2. linie BTC

<Rakovina žlučových cest> Rakovina žlučových cest (BTC) je běžný termín pro zhoubné nádory, které se vyskytují ve žlučníku a žlučovodu, což je cesta, kterou se uvolňuje žluč. Podle anatomické lokalizace se karcinom žlučových cest dělí na intrahepatální cholangiokarcinom a extrahepatální cholangiokarcinom a extrahepatální cholangiokarcinom se dělí na perihilární cholangiokarcinom a distální cholangiokarcinom. Rakovina žlučových cest je na Západě vzácná, ale v Asii včetně Koreje je její výskyt poměrně vysoký. Rakovina žlučových cest se v Koreji vyskytuje ročně, představuje asi 5 600 případů, což je 2,4 procenta z celkového počtu rakovin, a je na šestém místě v počtu úmrtí na rakovinu. Rakovina žlučových cest je druh rakoviny, který se obtížně léčí, protože u většiny pacientů je diagnostikována progresivní onemocnění, která nelze operovat. Pouze asi u čtvrtiny pacientů jsou diagnostikovány stavy připravené k chirurgickému zákroku jako léčba, u níž lze očekávat dokončení úplného chirurgického výkonu, ale pětileté přežití po operaci je nízké, 8–44 % z důvodu vysoké recidivy po operaci.

<Léčba metastatického nebo relapsu rakoviny žlučových cest> Chemoterapie je hlavní léčbou u BTC, což je relabující nebo metastatický stav. Bylo prokázáno, že léčba na bázi 5-fluorouracilu (5-FU) zlepšuje dobu přežití pacientů s rakovinou pankreatu a žluči ve srovnání s optimální podpůrnou péčí (5-FU/leukovorin ± etoposid 6,0 ​​vs. 2,5 měsíce, p < 0,01). Také chemoterapie pomohla udržet kvalitu života. Zlepšení kvality života po dobu alespoň čtyř měsíců ukázalo významný rozdíl oproti 10 % ve skupině, která dostávala pouze optimální podpůrnou péči, u 36 % skupiny s chemoterapií. (p < 0,01). V současné době se jako standardní primární léčba u metastatického nebo lokálně pokročilého BTC používá kombinovaná chemoterapie gemcitabin/platina. Ve velké studii fáze III Gemcitabin/cisplatina významně zlepšila střední hodnotu období progresivního volného přežití (PFS) z 5,0 měsíců na 8,0 měsíců a období celkového přežití (OS) z 8,1 měsíce na 11,7 měsíce ve srovnání s gemcitabinem sama. Pokud cisplatina není k dispozici, lze oxaliplatinu považovat za fúzi s gemcitabinem. Režim Gemcitabin/oxaliplatina hlášený ve studiích fáze II a fáze III PFS byl 4,2–5,5 měsíce, medián pro období OS byl 9,5–12,4 měsíce.

<Záchranná léčba rakoviny žlučových cest> K dnešnímu dni neexistuje žádná standardní sekundární chemoterapie po selhání primární léčby gemcitabinem/platinou. Protože se BTC obvykle vyskytuje v pokročilém věku a na Západě vykazuje nízkou frekvenci výskytu, existují praktická omezení pro provádění rozsáhlého klinického výzkumu. Zatím neexistuje žádná velká třífázová studie prokazující přínos sekundární chemoterapie po selhání chemoterapie gemcitabin/platina. Je známo, že provádění sekundární chemoterapie u skutečných lékařů se v jednotlivých zemích liší v závislosti na lékařském posouzení odpovědného lékaře. V rozsáhlé retrospektivní studii skupiny Association des Gastro-Enterologies Oncology (AGEO) ve Francii bylo 32,5 % pacientů léčeno terapií druhé linie a 75 % pacientů bylo hlášeno v Japonsku. Retrospektivní studie a dvoufázová studie a systematický přehled literatury naznačují, že bude přínosem léčby, pokud bude zvolena léčba druhé linie u pacientů, jejichž celkový zdravotní stav je relativně dobře zachován. Výsledky jediné nebo kombinované terapie s použitím léků, jako je irinotekan, oxaliplatina, 5-FU, S-1 a kapecitabin byly hlášeny ve fázi II a retrospektivních studiích, které přinesly průměrně 3,2 měsíce PFS, 7,7 % průměrné míry odpovědi a 7,2 měsíce OS.

Léčba 5-FU/leukovorin/irinotekan (FOLFIRI) spolu s terapií kapecitabin/irinotekan je uváděna jako nejčastěji používaná sekundární chemoterapie ve skupině AGEO ve Francii. Léčebná strategie kontinuálního užívání FOLFIRI jako sekundární léčby po selhání Gemcitabin/oxaliplatina ukázala střední hodnotu pro období OS 21,9 měsíce a střední hodnotu pro období PFS. Bylo zjištěno, že PFS a OS v důsledku FOLFIRI jsou 3,2 měsíce a 8,4 měsíce. Na druhé straně terapie FOLFOX, která kombinuje oxaliplatinu s 5-FU, vykázala míru odpovědi 21,6 % při sekundární léčbě po selhání gemcitabinu/cisplatiny a medián PFS 3,1 měsíce. V současné době probíhá studie fáze III, která srovnává podávání FOLFOX jako sekundární léčby s optimální podporou. V Koreji je problém se standardní úhradou za použití léků předepisovaných pacientům s rakovinou, a zejména léky proti rakovině, které lze použít jako sekundární terapii u pacientů s metastatickým BTC, jsou omezené. Je potřeba zlepšit prognózu pacientů s BTC rozšířením používání různých léků, které byly ověřeny externím klinickým výzkumem.

<Režim kombinované chemoterapie s 5-FU, leukovorinem, irinotekanem a oxaliplatinou (FOLFIRINOX) pro jinou rakovinu BTC> V předklinickém experimentu mají oxaliplatina a irinotekan synergické účinky a je známo, že se mezi nimi relativně žádné toxické účinky nepřekrývají. -FU, leukovorin, irinotekan a oxaliplatina. Kombinovaná léčba 5-FU/leukovorin/irinotekan/oxaliplatina (FOLFIRINOX) měla vysoký terapeutický účinek na progresivní rakovinu slinivky břišní a rakovinu tlustého střeva. Ve studii fáze III porovnávající FOLFIRINOX a gemcitabin jako léčbu první linie u metastatického karcinomu pankreatu byla míra objektivní odpovědi (32 vs. 9 %), PFS (6,4 vs. 3,3 měsíce) a OS (11,1 vs. 6,8 měsíce) významně vyšší ve FOLFIRINOXU. Na druhé straně toxicity související s léčbou se stupněm 3/4 neutropenie (46 vs. 21 %), febrilní neutropenie (5,4 vs. 1,2 %), trombocytopenie (9,1 vs. 3,6 %), senzorická neuropatie (9 vs. 0 %), zvracení (23 vs. 18 %) a průjem (113 vs. 2 %) byly u FOLFIRINOX častější. Ve studii fáze III porovnávající 5-FU/leukovorin/irinotekan/oxaliplatinu (FORFOXRI) a 5-FU/leukovorin/irinotekan (FORFIRI) jako léčbu první volby u metastatického kolorektálního karcinomu byla u skupiny FORFOXRI objektivní odpověď (66 vs. , 41 %), PFS (9,8 vs. 6,9 měsíce) a OS (2,6 vs. 16,7 měsíce) vykázaly významné zlepšení. U karcinomu slinivky břišní byl FOLFIRINOX léčbou, která byla u pacientů s dobrým celkovým stavem omezena kvůli vysoké úrovni toxicity, včetně neutropenie, ale ukázalo se, že snížení dávky není aplikováno pouze jako primární, ale také jako sekundární léčba. Ve studii fáze II u pacientů s rakovinou pankreatu v Číně bylo hlášeno 29 % neutropenie stupně 3/4 v důsledku léčby modifikovaným přípravkem FOLFIRINOX s použitím oxaliplatiny 68 mg/m2, irinotekanu 135 mg/m2 a injekcí 5-FU 2 400 mg/m2 po dobu 46 hodin a nedošlo ke zvýšení mortality a febrilní neutropenie. Jiné hlavní úrovně toxicity 3 nebo vyšší vykazovaly zlepšené bezpečnostní profily s trombocytopenií (4,8 %), anémií (8,1 %), infekcí (4,8 %) a zvýšenými jaterními enzymy (14,5 %).

<Odůvodnění tohoto pokusu>

Jako léčba 2. linie metastatického BTC je hodnocení modifikovaného FOLFIRINOX podporováno:

• Prognóza metastatického BTC, který selhává v první linii terapie, je špatná a nemá žádnou standardizovanou léčbu. Pro zlepšení přežití pacientů, kteří již nereagují na léčbu první linie, a pro udržení kvality života jsou proto nutné lepší léčebné modality.
• Léčby, které používají irinotekan nebo oxaliplatinu jako sekundární terapii metastatického BTC, byly prokázány v retrospektivních studiích a studiích fáze II a jsou skutečně používány v klinické praxi v jiných zemích.
• Oxaliplatina a irinotekan mají synergické účinky a bylo prokázáno, že terapie FOLFIRINOX, která využívá obě léčiva společně v 5-FU/leukovorin, zvyšuje účinnost u rakoviny slinivky a tlustého střeva.
• Modifikovaný FOLFIRINOX, který byl použit se sníženým dávkováním, vykazuje přijatelný toxický profil při zachování jeho účinnosti