FOLFIRINOX per il trattamento di 2a linea del BTC

<Cancro delle vie biliari> Cancro delle vie biliari (BTC) è un termine comune per i tumori maligni che si verificano nella cistifellea e nel dotto biliare, il percorso in cui viene rilasciata la bile. Secondo la posizione anatomica, il cancro del tratto biliare è suddiviso in colangiocarcinoma intraepatico e colangiocarcinoma extraepatico e il colangiocarcinoma extraepatico è classificato come colangiocarcinoma perilare e colangiocarcinoma distale. Il cancro del tratto biliare è raro in Occidente, ma è relativamente alto in Asia, compresa la Corea. Il cancro del tratto biliare si verifica ogni anno in Corea, rappresentando circa 5.600 casi, il 2,4% del cancro totale e si colloca al sesto posto tra i decessi per cancro. Il cancro delle vie biliari è un tipo di cancro difficile da trattare perché alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata una malattia progressiva che non può essere operata. Solo a circa un quarto dei pazienti vengono diagnosticate condizioni pronte per la chirurgia come trattamento in cui ci si può aspettare che l'operazione chirurgica completa venga completata, ma il tasso di sopravvivenza a cinque anni per l'operazione è scarso all'8-44% a causa di un'elevata recidiva dopo l'intervento chirurgico.

<Trattamento del cancro del tratto biliare metastatico o recidivato> La chemioterapia è il trattamento principale nel BTC, che è stato recidivato o metastatico. È stato dimostrato che il trattamento a base di 5-fluorouracile (5-FU) migliora il periodo di sopravvivenza per i pazienti affetti da cancro del pancreas e della bile rispetto alla terapia di supporto ottimale (5-FU/leucovorin ± etoposide 6,0 vs. 2,5 mesi, p <0,01). Inoltre, la chemioterapia ha contribuito a mantenere la qualità della vita. Il miglioramento della qualità della vita per un periodo di almeno quattro mesi ha mostrato una differenza significativa rispetto al 10% nel gruppo che ha ricevuto solo cure di supporto ottimali per il 36% del gruppo chemioterapico. (p<0,01). Attualmente utilizzato come trattamento primario standard nel BTC metastatico o localmente avanzato è la chemioterapia combinata gemcitabina/platino. In un ampio studio di fase III, gemcitabina/cisplatino ha migliorato significativamente il valore mediano del periodo di sopravvivenza libera progressiva (PFS) da 5,0 mesi a 8,0 mesi e il periodo di sopravvivenza globale (OS) da 8,1 mesi a 11,7 mesi, rispetto alla gemcitabina solo. Se il cisplatino non è disponibile, l'oxaliplatino può essere considerato una fusione con la gemcitabina. Il regime gemcitabina/oxaliplatino riportato negli studi di fase II e di fase III è stato di PFS di 4,2-5,5 mesi, la mediana per il periodo di OS è stata di 9,5-12,4 mesi.

<Trattamento di salvataggio del cancro delle vie biliari> Ad oggi, non esiste una chemioterapia secondaria standard riconosciuta dopo il fallimento del trattamento primario gemcitabina/platino. Poiché il BTC di solito si verifica in età avanzata e mostra una bassa frequenza di occorrenza in Occidente, esistono limitazioni pratiche alla conduzione di ricerche cliniche su larga scala. Finora, non esiste un ampio studio in tre fasi che dimostri i benefici della chemioterapia secondaria dopo il fallimento della chemioterapia gemcitabina/platino. È noto che l'implementazione della chemioterapia secondaria nei medici effettivi varia da paese a paese, a seconda del giudizio medico del medico responsabile. In uno studio retrospettivo su larga scala condotto dal gruppo dell'Association des Gastro-Enterologies Oncology (AGEO) in Francia, il 32,5% dei pazienti è stato trattato con terapia di seconda linea e il 75% dei pazienti è stato segnalato in Giappone. Uno studio retrospettivo e uno studio in due fasi e una revisione sistematica della letteratura suggeriscono che ci sarà un beneficio dal trattamento se si seleziona il trattamento di seconda linea per i pazienti la cui salute generale è relativamente ben mantenuta. I risultati della terapia singola o combinata con farmaci come irinotecan, oxaliplatino, 5-FU, S-1 e capecitabina sono stati riportati in studi di fase II e retrospettivi, ottenendo una media di 3,2 mesi di PFS, 7,7% del tasso di risposta medio e 7,2 mesi di sistema operativo.

La terapia 5-FU/leucovorin/irinotecan (FOLFIRI), insieme alla terapia con capecitabina/irinotecan, è segnalata come la chemioterapia secondaria più comunemente usata nel gruppo AGEO in Francia. Una strategia terapeutica per l'uso continuo di FOLFIRI come trattamento secondario dopo il fallimento di gemcitabina/oxaliplatino ha mostrato il valore mediano per il periodo di OS di 21,9 mesi e il valore mediano per il periodo di PFS. La PFS e la OS dovute al FOLFIRI sono risultate rispettivamente di 3,2 mesi e 8,4 mesi. D'altra parte, la terapia FOLFOX, che combina oxaliplatino con 5-FU, ha mostrato un tasso di risposta del 21,6% quando somministrata come trattamento secondario dopo il fallimento di gemcitabina/cisplatino e una PFS mediana di 3,1 mesi. Attualmente è in corso uno studio di fase III che confronta la somministrazione di FOLFOX come trattamento secondario con il supporto ottimale. In Corea esiste un problema con il rimborso standard per la richiesta di farmaci prescritti a pazienti oncologici e, in particolare, i farmaci antitumorali che possono essere utilizzati come terapia secondaria nei pazienti con BTC metastatico sono limitati. È necessario migliorare la prognosi dei pazienti con BTC ampliando l'uso di vari farmaci che sono stati dimostrati attraverso la ricerca clinica esterna.

<Regime chemioterapico combinato con 5-FU, leucovorin, irinotecan e oxaliplatino (FOLFIRINOX) per altri tumori del BTC> In un esperimento preclinico, oxaliplatino e irinotecan hanno effetti sinergici e sono noti per non avere relativamente alcuna sovrapposizione di effetti tossici tra, 5 -FU, leucovorin, irinotecan e oxaliplatino. Il trattamento combinato di 5-FU/leucovorin/irinotecan/oxaliplatino (FOLFIRINOX) ha avuto un elevato effetto terapeutico sul cancro progressivo del pancreas e del colon. In uno studio di fase III che ha confrontato FOLFIRINOX e gemcitabina come trattamento di prima linea nel carcinoma pancreatico metastatico, il tasso di risposta obiettiva (32 vs. 9%), la PFS (6,4 vs. 3,3 mesi) e l'OS (11,1 vs. 6,8 mesi) erano significativamente più alto in FOLFIRINOX. Al contrario, le tossicità correlate al trattamento, con un grado 3/4 di neutropenia (46 vs. 21%), neutropenia febbrile (5,4 vs. 1,2%), trombocitopenia (9,1 vs. 3,6%), neuropatia sensoriale (9 vs. 0,0%), vomito (23 vs. 18%) e diarrea (113 vs. 2%) erano più comuni nello studio FOLFIRINOX. In uno studio di fase III che ha confrontato 5-FU/leucovorin/irinotecan/oxaliplatino (FORFOXRI) e 5-FU/leucovorin/irinotecan (FORFIRI) come trattamento di prima linea nel carcinoma colorettale metastatico, il gruppo FORFOXRI ha ottenuto una risposta obiettiva (66 vs 41 %), la PFS (9,8 vs. 6,9 mesi) e la OS (2,6 vs. 16,7 mesi) hanno mostrato miglioramenti significativi. Nel carcinoma pancreatico, FOLFIRINOX era un trattamento limitato nei pazienti con buone condizioni generali a causa del suo elevato livello di tossicità, compresa la neutropenia, ma la riduzione della dose si è dimostrata applicabile non solo come trattamento primario ma anche come trattamento secondario. In uno studio di fase II su pazienti affetti da cancro al pancreas in Cina, è stato riportato un 29% di neutropenia di grado 3/4 a causa del trattamento con FOLFIRINOX modificato utilizzando oxaliplatino 68 mg/m2, irinotecan 135 mg/m2 e iniezione di 5-FU di 2.400 mg/m2 per 46 ore e non vi è stato alcun aumento della mortalità e della neutropenia febbrile. Altri livelli di tossicità maggiore di grado 3 o superiore hanno mostrato profili di sicurezza migliorati con trombocitopenia (4,8%), anemia (8,1%), infezione (4,8%) ed enzimi epatici elevati (14,5%).

<Razionale di questo processo>

Come trattamento di seconda linea per BTC metastatico, la valutazione di FOLFIRINOX modificato è supportata da:

• La prognosi per BTC metastatico, che fallisce la terapia di prima linea, è scarsa e non ha un trattamento standardizzato. Pertanto, sono necessarie migliori modalità di trattamento per migliorare la sopravvivenza dei pazienti che non rispondono più al trattamento di prima linea e per mantenere la qualità della vita.
• I trattamenti che utilizzano irinotecan o oxaliplatino come terapia secondaria per BTC metastatico sono stati mostrati in studi retrospettivi e di fase II e sono effettivamente utilizzati nella pratica clinica di altri paesi.
• Oxaliplatino e irinotecan hanno effetti sinergici e la terapia FOLFIRINOX, che utilizza entrambi i farmaci insieme in 5-FU/leucovorin, ha dimostrato di aumentare l'efficacia nel cancro del pancreas e del colon.
• Il FOLFIRINOX modificato, che è stato utilizzato con dosaggio ridotto, indica un profilo tossico accettabile pur mantenendo la sua efficacia