FOLFIRINOX para tratamento de 2ª linha de BTC

<Câncer do trato biliar> O câncer do trato biliar (BTC) é um termo comum para tumores malignos que ocorrem na vesícula biliar e no ducto biliar, o caminho pelo qual a bile é liberada. De acordo com a localização anatômica, o câncer do trato biliar é dividido em colangiocarcinoma intra-hepático e colangiocarcinoma extra-hepático, e o colangiocarcinoma extra-hepático é classificado em colangiocarcinoma peri-hilar e colangiocarcinoma distal. O câncer do trato biliar é raro no Ocidente, mas é relativamente alto na Ásia, incluindo a Coréia. O câncer do trato biliar ocorre anualmente na Coréia, respondendo por cerca de 5.600 casos, 2,4% do câncer total e ocupa o sexto lugar em mortes por câncer. O câncer do trato biliar é um tipo de câncer de difícil tratamento porque a maioria dos pacientes é diagnosticada com doenças progressivas que não podem ser operadas. Apenas cerca de um quarto dos pacientes são diagnosticados com condições cirúrgicas como um tratamento em que a operação cirúrgica completa pode ser concluída, mas a taxa de sobrevida de cinco anos para a operação é baixa em 8-44% devido a uma alta recorrência após a cirurgia.

<Tratamento do câncer metastático ou recidivante do trato biliar> A quimioterapia é o principal tratamento no BTC, que é um estado recidivante ou metastático. O tratamento baseado em 5-Fluorouracil (5-FU) demonstrou melhorar o período de sobrevida para pacientes com câncer pancreático e biliar em comparação com o tratamento de suporte ideal (5-FU/leucovorina ± etoposido 6,0 vs. 2,5 meses, p <0,01). Além disso, a quimioterapia ajudou a manter a qualidade de vida. A melhora na qualidade de vida em um período de pelo menos quatro meses mostrou uma diferença significativa em comparação com 10% no grupo que recebeu apenas cuidados de suporte ideais para 36% do grupo quimioterápico. (p < 0,01). Atualmente usado como o tratamento primário padrão em BTC metastático ou localmente avançado é a quimioterapia combinada gemcitabina/platina. Em um grande estudo de fase III, Gemcitabina/cisplatina melhorou significativamente o valor médio do período de sobrevida livre progressiva (PFS) de 5,0 meses para 8,0 meses, e o período de sobrevida global (OS) de 8,1 meses para 11,7 meses, em comparação com a gencitabina sozinho. Se a Cisplatina não estiver disponível, a oxaliplatina pode ser considerada uma fusão com a gemcitabina. O regime de gemcitabina/oxaliplatina relatado nos estudos de fase II e fase III PFS foi de 4,2-5,5 meses, a mediana para o período OS foi de 9,5-12,4 meses.

<Tratamento de resgate do câncer do trato biliar> Até o momento, não há quimioterapia secundária padrão reconhecida após a falha do tratamento primário com gencitabina/platina. Como o BTC geralmente ocorre em idade avançada e mostra uma baixa frequência de ocorrência no Ocidente, existem limitações práticas para a realização de pesquisas clínicas em larga escala. Até o momento, não há um grande estudo trifásico que comprove os benefícios da quimioterapia secundária após o fracasso da quimioterapia com gencitabina/platina. Sabe-se que a implementação da quimioterapia secundária em médicos reais varia de país para país, dependendo do julgamento médico do médico responsável. Em um estudo retrospectivo em larga escala do grupo Association des Gastro-Enterologies Oncology (AGEO) na França, 32,5% dos pacientes foram tratados com terapia de segunda linha e 75% dos pacientes foram relatados no Japão. Um estudo retrospectivo e um estudo de duas fases e revisão sistemática da literatura sugerem que haverá um benefício do tratamento se o tratamento de segunda linha for selecionado para pacientes cuja saúde geral é relativamente bem mantida. Os resultados da terapia única ou combinada com drogas como irinotecano, oxaliplatina, 5-FU, S-1 e capecitabina foram relatados na fase II e estudos retrospectivos, produzindo uma média de 3,2 meses de PFS, 7,7% de taxa de resposta média e 7,2 meses de SO.

A terapia 5-FU/leucovorin/irinotecan (FOLFIRI), juntamente com a terapia capecitabina/irinotecan, é relatada como a quimioterapia secundária mais comumente usada no grupo AGEO na França. Uma estratégia de tratamento para uso contínuo de FOLFIRI como tratamento secundário após a falha de Gemcitabina/oxaliplatina apresentou o valor mediano para o período OS de 21,9 meses, e o valor mediano para o período PFS. O PFS e OS devido ao FOLFIRI foram de 3,2 meses e 8,4 meses, respectivamente. Por outro lado, a terapia FOLFOX, que combina oxaliplatina com 5-FU, mostrou uma taxa de resposta de 21,6% quando administrada como tratamento secundário após a falha de gemcitabina/cisplatina e uma PFS mediana de 3,1 meses. Atualmente, está em andamento um estudo de fase III que compara a administração de FOLFOX como tratamento secundário com o suporte ideal. Na Coréia, há um problema com o reembolso padrão para aplicação a medicamentos prescritos para pacientes com câncer e, em particular, os medicamentos contra o câncer que podem ser usados ​​como terapia secundária em pacientes com BTC metastático são limitados. Existe a necessidade de melhorar o prognóstico dos pacientes com BTC, expandindo o uso de vários medicamentos comprovados por meio de pesquisas clínicas externas.

<5-FU, leucovorina, irinotecano e esquema de quimioterapia de combinação de oxaliplatina (FOLFIRINOX) para outro câncer de BTC> Em um experimento pré-clínico, a oxaliplatina e o irinotecano têm efeitos sinérgicos e são conhecidos por não apresentarem relativamente nenhuma sobreposição de efeitos tóxicos entre eles, 5 -FU, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina. O tratamento combinado de 5-FU/leukovorin/irinotecan/oxaliplatina (FOLFIRINOX) teve um alto efeito terapêutico no câncer pancreático progressivo e câncer de cólon. Em um estudo de fase III comparando FOLFIRINOX e gencitabina como tratamento de primeira linha no câncer pancreático metastático, a taxa de resposta objetiva (32 vs. 9%), PFS (6,4 vs. 3,3 meses) e SG (11,1 vs. 6,8 meses) foram significativamente maior em FOLFIRINOX. Por outro lado, as toxicidades relacionadas com o tratamento, com grau 3/4 de neutropenia (46 vs. 21%), neutropenia febril (5,4 vs. 1,2%), trombocitopenia (9,1 vs. 3,6%), neuropatia sensorial (9 vs. 0%), vómitos (23 vs. 18%) e diarreia (113 vs. 2%) foram mais comuns no FOLFIRINOX. Em um estudo de fase III comparando o 5-FU/leukovorin/irinotecan/oxaliplatina (FORFOXRI) e o 5-FU/leukovorin/irinotecan (FORFIRI) como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático, o grupo FORFOXRI teve resposta objetiva (66 vs 0,41%), o PFS (9,8 vs. 6,9 meses) e o OS (2,6 vs. 16,7 meses) apresentaram melhorias significativas. No câncer pancreático, o FOLFIRINOX foi um tratamento limitado em pacientes com bom estado geral devido ao seu alto nível de toxicidade, incluindo neutropenia, mas a redução da dose provou ser aplicada não apenas como tratamento primário, mas também como tratamento secundário. Em um estudo de fase II de pacientes com câncer pancreático na China, houve 29% de neutropenia de grau 3/4 devido ao tratamento com FOLFIRINOX modificado usando oxaliplatina 68 mg/m2, irinotecano 135 mg/m2 e injeção de 5-FU de 2.400 mg/m2 por 46 horas, não havendo aumento da mortalidade e neutropenia febril. Outros níveis de toxicidade de grau 3 ou superior mostraram perfis de segurança aprimorados com trombocitopenia (4,8%), anemia (8,1%), infecção (4,8%) e enzimas hepáticas elevadas (14,5%).

<Lógica deste ensaio>

Como tratamento de 2ª linha para BTC metastático, a avaliação do FOLFIRINOX modificado é apoiada por:

• O prognóstico do BTC metastático, que falha na terapia de primeira linha, é ruim e não possui tratamento padronizado. Portanto, melhores modalidades de tratamento são necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes que não respondem mais ao tratamento de primeira linha e manter a qualidade de vida.
• Tratamentos que utilizam irinotecano ou oxaliplatina como terapia secundária para CBT metastático têm sido demonstrados em estudos retrospectivos e de fase II e são atualmente utilizados na prática clínica de outros países.
• A oxaliplatina e o irinotecano têm efeitos sinérgicos e a terapia FOLFIRINOX, que usa os dois medicamentos juntos em 5-FU/leucovorina, demonstrou aumentar a eficácia no câncer de pâncreas e cólon.
• O FOLFIRINOX modificado, que foi utilizado com dosagem reduzida, indica um perfil tóxico aceitável, mantendo sua eficácia