FOLFIRINOX do leczenia drugiego rzutu BTC

<Rak dróg żółciowych> Rak dróg żółciowych (BTC) jest powszechnym określeniem nowotworów złośliwych, które występują w pęcherzyku żółciowym i przewodach żółciowych, drodze, przez którą uwalniana jest żółć. Ze względu na położenie anatomiczne rak dróg żółciowych dzieli się na wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych i pozawątrobowego raka dróg żółciowych, a zewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych na okołownękowego raka dróg żółciowych i dystalnego raka dróg żółciowych. Rak dróg żółciowych występuje rzadko na Zachodzie, ale jest stosunkowo wysoki w Azji, w tym w Korei. Rak dróg żółciowych występuje corocznie w Korei, odpowiadając za około 5600 przypadków, 2,4 procent wszystkich nowotworów i zajmując szóste miejsce pod względem zgonów z powodu raka. Rak dróg żółciowych jest typem nowotworu trudnego do leczenia, ponieważ u większości pacjentów rozpoznaje się postępujące choroby, których nie można operować. Tylko u około jednej czwartej pacjentów zdiagnozowano stany gotowe do operacji jako leczenie, w przypadku którego można oczekiwać zakończenia pełnej operacji, ale pięcioletni wskaźnik przeżycia operacji jest niski i wynosi 8-44% ze względu na dużą liczbę nawrotów po operacji.

<Leczenie raka dróg żółciowych z przerzutami lub nawrotu> Chemioterapia jest głównym sposobem leczenia BTC, który ma status nawrotu lub przerzutów. Wykazano, że leczenie oparte na 5-fluorouracylu (5-FU) poprawia okres przeżycia pacjentów z rakiem trzustki i rakiem żółci w porównaniu z optymalnym leczeniem podtrzymującym (5-FU/leukoworyna ± etopozyd 6,0 ​​vs. 2,5 miesiąca, p <0,01). Również chemioterapia pomogła utrzymać jakość życia. Poprawa jakości życia w okresie co najmniej czterech miesięcy wykazała znaczącą różnicę w porównaniu z 10% w grupie, która otrzymała jedynie optymalną opiekę podtrzymującą dla 36% grupy otrzymującej chemioterapię. (p < 0,01). Obecnie jako standardowe leczenie podstawowe w BTC z przerzutami lub zaawansowanym miejscowo stosuje się chemioterapię skojarzoną gemcytabina/platyna. W dużym badaniu III fazy gemcytabina/cisplatyna znacząco poprawiła medianę okresu przeżycia wolnego od progresji (PFS) z 5,0 miesięcy do 8,0 miesięcy oraz okresu przeżycia całkowitego (OS) z 8,1 miesiąca do 11,7 miesiąca, w porównaniu z gemcytabiną sam. Jeśli cisplatyna nie jest dostępna, oksaliplatynę można uznać za połączenie z gemcytabiną. Schemat leczenia gemcytabina/oksaliplatyna zgłoszony w badaniach fazy II i III PFS wynosił 4,2-5,5 miesiąca, mediana okresu OS wynosiła 9,5-12,4 miesiące.

<Leczenie ratunkowe raka dróg żółciowych> Do tej pory nie ma standardowej chemioterapii wtórnej rozpoznawanej po niepowodzeniu pierwotnego leczenia gemcytabiną/platyną. Ponieważ BTC zwykle występuje w zaawansowanym wieku i wykazuje niską częstotliwość występowania na Zachodzie, istnieją praktyczne ograniczenia w prowadzeniu badań klinicznych na dużą skalę. Jak dotąd nie ma dużego trójfazowego badania potwierdzającego korzyści z wtórnej chemioterapii po niepowodzeniu chemioterapii gemcytabiną/platyną. Wiadomo, że wdrażanie chemioterapii wtórnej u rzeczywistych klinicystów różni się w zależności od kraju, w zależności od oceny medycznej odpowiedzialnego lekarza. W zakrojonym na szeroką skalę badaniu retrospektywnym przeprowadzonym przez grupę Association des Gastro-Enterologies Oncology (AGEO) we Francji 32,5% pacjentów było leczonych terapią drugiego rzutu, a 75% pacjentów zgłaszano w Japonii. Badanie retrospektywne i badanie dwufazowe oraz systematyczny przegląd piśmiennictwa sugerują, że leczenie przyniesie korzyść, jeśli leczenie drugiego rzutu zostanie wybrane u pacjentów, których ogólny stan zdrowia jest względnie dobry. Wyniki pojedynczej lub skojarzonej terapii lekami takimi jak irinotekan, oksaliplatyna, 5-FU, S-1 i kapecytabina były zgłaszane w badaniach II fazy i retrospektywnych, dając średnio 3,2 miesiąca PFS, 7,7% średniego wskaźnika odpowiedzi i 7,2 miesiąca OS.

Terapia 5-FU/leukoworyna/irynotekan (FOLFIRI) wraz z terapią kapecytabiną/irynotekanem jest uznawana za najczęściej stosowaną chemioterapię wtórną w grupie AGEO we Francji. Strategia leczenia polegająca na ciągłym stosowaniu FOLFIRI jako leczenia wtórnego po niepowodzeniu gemcytabiny/oksaliplatyny wykazała medianę okresu OS wynoszącą 21,9 miesiąca oraz wartość mediany okresu PFS. Stwierdzono, że PFS i OS z powodu FOLFIRI wynosiły odpowiednio 3,2 miesiąca i 8,4 miesiąca. Z drugiej strony terapia FOLFOX, która łączy oksaliplatynę z 5-FU, wykazała wskaźnik odpowiedzi na poziomie 21,6%, gdy była stosowana jako leczenie wtórne po niepowodzeniu leczenia gemcytabiną/cisplatyną, oraz mediana PFS wynosząca 3,1 miesiąca. Obecnie trwa badanie III fazy, w którym porównuje się podawanie FOLFOX jako leczenia wtórnego z optymalnym wsparciem. W Korei występuje problem ze standardową refundacją leków przepisywanych pacjentom z rakiem, w szczególności leki przeciwnowotworowe, które mogą być stosowane jako terapia wtórna u pacjentów z BTC z przerzutami są ograniczone. Istnieje potrzeba poprawy rokowania pacjentów z BTC poprzez rozszerzenie stosowania różnych leków, które zostały potwierdzone zewnętrznymi badaniami klinicznymi.

<schemat chemioterapii skojarzonej 5-FU, leukoworyny, irynotekanu i oksaliplatyny (FOLFIRINOX) w innym raku BTC> W eksperymencie przedklinicznym oksaliplatyna i irynotekan mają działanie synergistyczne i wiadomo, że stosunkowo nie nakładają się działania toksyczne wśród, 5 -FU, leukoworyna, irynotekan i oksaliplatyna. Leczenie skojarzone 5-FU/leukoworyną/irynotekanem/oksaliplatyną (FOLFIRINOX) miało wysoki efekt terapeutyczny w postępującym raku trzustki i raka okrężnicy. W badaniu III fazy porównującym FOLFIRINOX i gemcytabinę jako leczenie pierwszego rzutu w raku trzustki z przerzutami odsetek obiektywnych odpowiedzi (32 vs. 9%), PFS (6,4 vs. 3,3 miesiąca) i OS (11,1 vs. 6,8 miesiąca) były istotnie wyższy w FOLFIRINOX. Z drugiej strony toksyczność związana z leczeniem, z neutropenią stopnia 3/4 (46 vs. 21%), gorączką neutropeniczną (5,4 vs. 1,2%), trombocytopenią (9,1 vs. 3,6%), neuropatią czuciową (9 vs. 0%), wymioty (23 vs. 18%) i biegunka (113 vs. 2%) występowały częściej w grupie FOLFIRINOX. W badaniu III fazy porównującym 5-FU/leukoworynę/irynotekan/oksaliplatynę (FORFOXRI) i 5-FU/leukoworynę/irynotekan (FORFIRI) jako leczenie pierwszego rzutu w raku jelita grubego z przerzutami, grupa FORFOXRI była obiektywną odpowiedzią (66 vs. 41%), PFS (9,8 vs. 6,9 miesiąca) i OS (2,6 vs. 16,7 miesiąca) wykazały znaczną poprawę. W raku trzustki FOLFIRINOX był leczeniem, które było ograniczone u pacjentów w dobrym stanie ogólnym ze względu na wysoki poziom toksyczności, w tym neutropenii, ale zmniejszenie dawki okazało się stosowane nie tylko jako leczenie podstawowe, ale także jako leczenie wtórne. W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem trzustki w Chinach zgłoszono 29% przypadków neutropenii stopnia 3/4 w wyniku leczenia zmodyfikowanym produktem FOLFIRINOX przy użyciu oksaliplatyny w dawce 68 mg/m2 pc., irynotekanu w dawce 135 mg/m2 pc. i wstrzyknięcia 5-FU 2400 mg/m2 przez 46 godzin i nie obserwowano wzrostu śmiertelności ani gorączki neutropenicznej. Inne główne poziomy toksyczności stopnia 3 lub wyższego wykazały lepsze profile bezpieczeństwa z trombocytopenią (4,8%), niedokrwistością (8,1%), infekcją (4,8%) i podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (14,5%).

<Uzasadnienie tego procesu>

Jako leczenie drugiego rzutu BTC z przerzutami, ocenę zmodyfikowanego FOLFIRINOXu potwierdzają:

• Rokowanie w przypadku BTC z przerzutami, które kończy się niepowodzeniem terapii pierwszego rzutu, jest złe i nie ma wystandaryzowanego leczenia. Dlatego potrzebne są lepsze metody leczenia, aby poprawić przeżycie pacjentów, którzy nie reagują już na leczenie pierwszego rzutu, i utrzymać jakość życia.
• Leczenie wykorzystujące irinotekan lub oksaliplatynę jako terapię wtórną przerzutowego BTC zostało wykazane w badaniach retrospektywnych i badaniach fazy II i jest faktycznie stosowane w praktyce klinicznej innych krajów.
• Oksaliplatyna i irinotekan mają działanie synergistyczne, a terapia FOLFIRINOX, która wykorzystuje oba leki razem w 5-FU/leukoworynie, zwiększa skuteczność w raku trzustki i jelita grubego.
• Zmodyfikowany FOLFIRINOX, który zastosowano w zmniejszonej dawce, wykazuje akceptowalny profil toksyczności przy zachowaniu swojej skuteczności