BTCの二次治療のためのFOLFIRINOX

＜胆道がん＞ 胆道がん（BTC）は、胆汁が排出される経路である胆嚢や胆管に発生する悪性腫瘍の総称です。 胆道がんは、解剖学的位置によって、肝内胆管がんと肝外胆管がんに分けられ、肝外胆管がんは、肝門部胆管がんと遠位胆管がんに分類されます。 胆道がんは西洋ではまれですが、韓国を含むアジアでは比較的高くなっています。 胆道がんは韓国で毎年発生しており、約 5,600 例、全がんの 2.4% を占め、がんによる死亡者数では 6 位にランクされています。 胆道がんは、ほとんどの患者が手術できない進行性疾患と診断されているため、治療が困難な種類のがんです。 患者の約 4 分の 1 のみが完全な外科手術の完了が期待できる治療として手術可能な状態と診断されていますが、手術後の再発率が高いため、手術の 5 年生存率は 8 ～ 44% と低いです。

＜転移・再発胆道がん治療＞ 再発・転移状態のBTCでは、化学療法が主な治療法となります。 5-フルオロウラシル (5-FU) ベースの治療は、最適な支持療法と比較して、膵臓がんおよび胆汁がん患者の生存期間を改善することが示されています (5-FU/ロイコボリン ± エトポシド 6.0 対 2.5 か月、p <0.01)。 また、化学療法は生活の質の維持に役立ちました。 化学療法群の 36% で、最適な支持療法のみを受けた群の 10% と比較して、少なくとも 4 か月間の生活の質の改善に有意差が見られました。 (p < 0.01)。 現在、転移性または局所進行性 BTC の標準的な一次治療として使用されているのは、ゲムシタビン/プラチナ併用化学療法です。 大規模な第 III 相試験では、ゲムシタビン/シスプラチンは、ゲムシタビンと比較して、無増悪生存期間 (PFS) 期間の中央値を 5.0 か月から 8.0 か月に、全生存期間 (OS) 期間を 8.1 か月から 11.7 か月に大幅に改善しました。 1人。 シスプラチンが利用できない場合、オキサリプラチンはゲムシタビンとの合併と見なすことができます。 第 II 相および第 III 相試験で報告されたゲムシタビン/オキサリプラチンレジメンの PFS は 4.2 ～ 5.5 か月、OS 期間の中央値は 9.5 ～ 12.4 か月でした。 月。

＜胆道がんの救援療法＞ ゲムシタビン・プラチナによる一次治療の失敗後、現在のところ標準的な二次化学療法は認められていません。 BTC は通常、高齢で発生し、西洋では発生頻度が低いため、大規模な臨床研究を実施するには実際的な制限があります。 これまでのところ、ゲムシタビン/プラチナ化学療法の失敗後の二次化学療法の利点を証明する大規模な 3 相試験はありません。 実際の臨床医における二次化学療法の実施は、責任ある臨床医の医学的判断に応じて、国ごとに異なることが知られています。 フランスのAssociation des Gastro-Enterologies Oncology（AGEO）グループによる大規模なレトロスペクティブ研究では、患者の32.5％が二次治療を受け、75％の患者が日本で報告されました。 レトロスペクティブ研究、2 段階研究、および体系的な文献レビューは、一般的な健康状態が比較的良好に維持されている患者に対して二次治療が選択された場合、治療から利益が得られることを示唆しています。 イリノテカン、オキサリプラチン、5-FU、S-1、カペシタビンなどの薬剤を使用した単剤療法または併用療法の結果が第 II 相および後ろ向き研究で報告され、平均 3.2 か月の PFS、7.7% の平均奏効率、および7.2 か月の OS。

5-FU/ロイコボリン/イリノテカン (FOLFIRI) 療法は、カペシタビン/イリノテカン療法とともに、フランスの AGEO グループで最も一般的に使用される二次化学療法として報告されています。 ゲムシタビン/オキサリプラチンの失敗後の二次治療として FOLFIRI を継続使用する治療戦略では、OS 期間の中央値が 21.9 か月、PFS 期間の中央値が示されました。 FOLFIRI による PFS と OS は、それぞれ 3.2 か月と 8.4 か月であることがわかりました。 一方、オキサリプラチンと 5-FU を組み合わせた FOLFOX 療法は、ゲムシタビン/シスプラチンの失敗後の二次治療として投与された場合、21.6% の奏効率を示し、PFS の中央値は 3.1 か月でした。 二次治療としての FOLFOX の投与と最適なサポートを比較する第 III 相試験が現在進行中です。 韓国では、がん患者に処方される医薬品に適用される標準的な償還に問題があり、特に転移性BTC患者の二次治療として使用できるがん治療薬は限られています。 外部の臨床研究によって証明されたさまざまな薬物の使用を拡大することにより、BTC 患者の予後を改善する必要があります。

<5-FU、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチンの併用化学療法 (FOLFIRINOX) による BTC の他のがんに対するレジメン> 前臨床実験では、オキサリプラチンとイリノテカンは相乗効果があり、毒性効果の重複が比較的少ないことが知られています。・FU、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン。 5-FU/ロイコボリン/イリノテカン/オキサリプラチン (FOLFIRINOX) の併用療法は、進行性膵臓癌および結腸癌に対して高い治療効果を示しました。 転移性膵臓がんの第一選択治療としてFOLFIRINOXとゲムシタビンを比較した第III相試験では、客観的奏効率（32対9%）、PFS（6.4対3.3か月）およびOS（11.1対6.8か月）が有意に高かったFOLFIRINOXでより高い。 一方、治療に関連した毒性は、グレード 3/4 の好中球減少症 (46 対 21%)、発熱性好中球減少症 (5.4 対 1.2%)、血小板減少症 (9.1 対 3.6%)、感覚神経障害 (9 対 3.6%) でした。 . 0%)、嘔吐 (23 対 18%)、および下痢 (113 対 2%) は FOLFIRINOX でより一般的でした。 転移性結腸直腸癌の第一選択治療として、5-FU/ロイコボリン/イリノテカン/オキサリプラチン (FORFOXRI) と 5-FU/ロイコボリン/イリノテカン (FORFIRI) を比較した第 III 相研究では、FORFOXRI グループは客観的反応 (66 vs . 41 %)、PFS (9.8 か月対 6.9 か月) および OS (2.6 か月対 16.7 か月) は大幅な改善を示しました。 膵臓がんにおいて、FOLFIRINOXは好中球減少症などの毒性が強く、全身状態の良い患者さんに限られた治療法でしたが、減量により一次治療だけでなく二次治療としても適用されることが判明しました。 中国の膵臓がん患者を対象とした第 II 相試験では、オキサリプラチン 68 mg/m2、イリノテカン 135 mg/m2、および 5-FU 注射を使用した修正 FOLFIRINOX の治療により、グレード 3/4 の好中球減少症の 29% が報告されました。 2,400 mg/m2 を 46 時間投与しても、死亡率と発熱性好中球減少症の増加はありませんでした。 その他の主要なグレード 3 以上の毒性レベルでは、血小板減少症 (4.8%)、貧血 (8.1%)、感染症 (4.8%)、および肝酵素の上昇 (14.5%) による安全性プロファイルの改善が示されました。

＜本試行の根拠＞

転移性 BTC の二次治療として、改変 FOLFIRINOX の評価は以下によってサポートされています。

• 一次治療に失敗する転移性 BTC の予後は不良であり、標準化された治療法がありません。 したがって、一次治療に反応しなくなった患者の生存率を改善し、生活の質を維持するには、より良い治療法が必要です。
• 転移性BTCの二次治療としてイリノテカンまたはオキサリプラチンを使用する治療法は、レトロスペクティブおよび第II相研究で示され、実際に他の国の臨床現場で使用されています.
• オキサリプラチンとイリノテカンには相乗効果があり、両方の薬剤を 5-FU/ロイコボリンで併用する FOLFIRINOX 療法は、膵臓がんと結腸がんの有効性を高めることが示されています。
• 投与量を減らして使用された修正FOLFIRINOXは、その有効性を維持しながら許容可能な毒性プロファイルを示しています