FOLFIRINOX til 2. linjes behandling af BTC

<Galdevejskræft> Galdevejskræft (BTC) er en fællesbetegnelse for ondartede tumorer, der forekommer i galdeblæren og galdegangen, den vej, hvori galden frigives. Ifølge den anatomiske placering opdeles galdevejskræft i intrahepatisk cholangiocarcinom og ekstrahepatisk cholangiocarcinom, og ekstrahepatisk cholangiocarcinom er klassificeret som perihilær cholangiocarcinom og distal cholangiocarcinom. Galdevejskræft er sjælden i Vesten, men den er relativt høj i Asien, inklusive Korea. Galdevejskræft opstår årligt i Korea og tegner sig for omkring 5.600 tilfælde, 2,4 procent af den samlede kræftsygdom, og rangerer på sjettepladsen i dødsfald som følge af kræft. Galdevejskræft er en kræfttype, der er svær at behandle, fordi de fleste patienter får diagnosen progressive sygdomme, som ikke kan opereres. Kun omkring en fjerdedel af patienterne får diagnosticeret kirurgisk parate tilstande som en behandling, hvor fuld kirurgisk operation kan forventes afsluttet, men fem års overlevelsesraten for operation er dårlig med 8-44 % på grund af et højt recidiv efter operationen.

<Metastatisk eller recidiverende galdevejskræftbehandling> Kemoterapi er hovedbehandlingen ved BTC, som er recidiverende eller metastatisk status. 5- Fluorouracil (5-FU)-baseret behandling har vist sig at forbedre overlevelsesperioden for pancreas- og galdekræftpatienter sammenlignet med den optimale understøttende behandling (5-FU/leucovorin ± etoposid 6,0 ​​vs. 2,5 måneder, p <0,01). Kemoterapi hjalp også med at opretholde livskvaliteten. Forbedringen i livskvalitet over en periode på mindst fire måneder viste en signifikant forskel sammenlignet med 10 % i gruppen, der kun modtog optimal understøttende behandling for 36 % af kemoterapigruppen. (p < 0,01). Gemcitabin/platin kombinationskemoterapi anvendes i øjeblikket som standard primær behandling ved metastatisk eller lokalt fremskreden BTC. I et stort fase III-studie forbedrede Gemcitabin/cisplatin signifikant medianværdien af ​​den progressive frie overlevelsesperiode (PFS) fra 5,0 måneder til 8,0 måneder, og den samlede overlevelsesperiode (OS) fra 8,1 måneder til 11,7 måneder sammenlignet med gemcitabin. alene. Hvis Cisplatin ikke er tilgængeligt, kan oxaliplatin betragtes som en fusion med gemcitabin. Gemcitabin/oxaliplatin-kuren rapporteret i fase II- og fase III-studierne PFS var 4,2-5,5 måneder, median for OS-perioden var 9,5-12,4 måneder.

<Bjærgningsbehandling af galdevejskræft> Til dato er der ingen standard sekundær kemoterapi anerkendt efter svigt af den primære gemcitabin/platinbehandling. Da BTC normalt forekommer i en fremskreden alder og viser en lav hyppighed af forekomst i Vesten, er der praktiske begrænsninger for at udføre storstilet klinisk forskning. Indtil videre er der ingen større trefaset undersøgelse, der beviser fordelene ved sekundær kemoterapi efter svigt af gemcitabin/platin-kemoterapi. Implementering af sekundær kemoterapi hos faktiske klinikere er kendt for at variere fra land til land, afhængigt af den ansvarlige klinikers medicinske vurdering. I en storstilet retrospektiv undersøgelse foretaget af Association des Gastro-Enterologies Oncology (AGEO) gruppe i Frankrig, blev 32,5 % af patienterne behandlet med andenlinjebehandling, og 75 % af patienterne blev rapporteret i Japan. Et retrospektivt studie og et to-faset studie og systematisk litteraturgennemgang tyder på, at der vil være en fordel ved behandlingen, hvis der vælges andenlinjebehandling til patienter, hvis generelle helbred er relativt velholdt. Resultater af enkelt- eller kombinationsbehandling med lægemidler som Irinotecan, oxaliplatin, 5-FU, S-1 og capecitabin blev rapporteret i fase II og retrospektive undersøgelser, hvilket gav et gennemsnit på 3,2 måneders PFS, 7,7 % af den gennemsnitlige responsrate og 7,2 måneders OS.

Behandlingen med 5-FU/leucovorin/irinotecan (FOLFIRI) sammen med capecitabin/irinotecan-terapien er rapporteret som den mest almindeligt anvendte sekundære kemoterapi i AGEO-gruppen i Frankrig. En behandlingsstrategi for kontinuerlig brug af FOLFIRI som sekundær behandling efter svigt af Gemcitabin/oxaliplatin viste medianværdien for OS-perioden på 21,9 måneder og medianværdien for PFS-perioden. PFS og OS på grund af FOLFIRI viste sig at være henholdsvis 3,2 måneder og 8,4 måneder. På den anden side viste FOLFOX-terapien, som kombinerer oxaliplatin med 5-FU, en responsrate på 21,6 %, når den blev administreret som en sekundær behandling efter svigt af gemcitabin/cisplatin, og en median PFS på 3,1 måneder. Et fase III studie er i gang i øjeblikket, der sammenligner administrationen af ​​FOLFOX som en sekundær behandling med den optimale støtte. I Korea er der et problem med standardgodtgørelsen for at søge lægemidler ordineret til kræftpatienter, og især er kræftlægemidler, der kan bruges som sekundær terapi hos metastaserende BTC-patienter, begrænset. Der er behov for at forbedre prognosen for BTC-patienter ved at udvide brugen af ​​forskellige lægemidler, der er bevist gennem ekstern klinisk forskning.

<5-FU, leucovorin, irinotecan og oxaliplatin kombinationskemoterapi (FOLFIRINOX) regime til anden kræft i BTC> I et præ-klinisk eksperiment har oxaliplatin og irinotecan synergistiske virkninger og er kendt for at have relativt ingen overlapning af toksiske virkninger blandt, 5 -FU, leucovorin, irinotecan og oxaliplatin. Kombinationsbehandlingen af ​​5-FU/leukovorin/irinotecan/oxaliplatin (FOLFIRINOX) havde en høj terapeutisk effekt på progressiv pancreascancer og tyktarmskræft. I et fase III-studie, der sammenlignede FOLFIRINOX og gemcitabin som en førstelinjebehandling ved metastatisk bugspytkirtelkræft, var den objektive responsrate (32 vs. 9%), PFS (6,4 vs. 3,3 måneder) og OS (11,1 vs. 6,8 måneder) signifikant højere i FOLFIRINOX. På den anden side behandlingsrelaterede toksiciteter med en grad 3/4 af neutropeni (46 vs. 21 %), febril neutropeni (5,4 vs. 1,2 %), trombocytopeni (9,1 vs. 3,6 %), sensorisk neuropati (9 vs. .0 %), opkastning (23 vs. 18 %) og diarré (113 vs. 2 %) var mere almindelige hos FOLFIRINOX. I et fase III-studie, der sammenlignede 5-FU/leukovorin/irinotecan/oxaliplatin(FORFOXRI) og 5-FU/leukovorin/irinotecan(FORFIRI) som en førstelinjebehandling ved metastatisk kolorektal cancer, var FORFOXRI-gruppen objektiv respons (66 vs. 41 %), PFS (9,8 vs. 6,9 måneder) og OS (2,6 vs. 16,7 måneder) viste signifikante forbedringer. Ved bugspytkirtelkræft var FOLFIRINOX en behandling, der var begrænset til patienter med god almentilstand på grund af dets høje toksicitetsniveau, inklusive neutropeni, men dosisreduktionen viste sig ikke kun at blive anvendt som primær behandling, men også som sekundær behandling. I et fase II-studie af patienter med bugspytkirtelkræft i Kina blev der rapporteret 29 % af grad 3/4 neutropeni på grund af behandlingen af ​​modificeret FOLFIRINOX med oxaliplatin 68 mg/m2, irinotecan 135 mg/m2 og 5-FU-injektion på 2.400 mg/m2 i 46 timer, og der var ingen stigning i dødelighed og febril neutropeni. Andre større toksicitetsniveauer af grad 3 eller højere viste forbedrede sikkerhedsprofiler med trombocytopeni (4,8 %), anæmi (8,1 %), infektion (4,8 %) og forhøjet leverenzym (14,5 %).

<Rationale for dette forsøg>

Som 2. linje behandling for metastatisk BTC understøttes vurderingen af ​​modificeret FOLFIRINOX af:

• Prognosen for metastatisk BTC, som fejler førstelinjebehandlingen, er dårlig og har ingen standardiseret behandling. Derfor kræves der bedre behandlingsmodaliteter for at forbedre overlevelsen for patienter, der ikke længere reagerer på førstelinjebehandling, og for at bevare livskvaliteten.
• Behandlinger, der bruger irinotecan eller oxaliplatin som sekundær terapi for metastatisk BTC, er blevet vist i retrospektive og fase II-studier og bruges faktisk i klinisk praksis i andre lande.
• Oxaliplatin og irinotecan har synergistiske virkninger, og FOLFIRINOX-terapien, som bruger begge lægemidler sammen i 5-FU/leucovorin, har vist sig at øge effektiviteten ved bugspytkirtel- og tyktarmskræft.
• Den modificerede FOLFIRINOX, som blev brugt med reduceret dosis, indikerer en acceptabel toksisk profil, samtidig med at dens effektivitet bevares