FOLFIRINOX pour le traitement de 2ème ligne des BTC

<Cancer des voies biliaires> Le cancer des voies biliaires (BTC) est un terme courant pour les tumeurs malignes qui se produisent dans la vésicule biliaire et les voies biliaires, la voie par laquelle la bile est libérée. Selon la localisation anatomique, le cancer des voies biliaires est divisé en cholangiocarcinome intrahépatique et cholangiocarcinome extrahépatique, et le cholangiocarcinome extrahépatique est classé en cholangiocarcinome périhilaire et cholangiocarcinome distal. Le cancer des voies biliaires est rare en Occident, mais il est relativement élevé en Asie, y compris en Corée. Le cancer des voies biliaires survient chaque année en Corée, représentant environ 5 600 cas, 2,4 % du nombre total de cancers, et se classe au sixième rang des décès par cancer. Le cancer des voies biliaires est un type de cancer difficile à traiter car la plupart des patients sont diagnostiqués avec des maladies évolutives qui ne peuvent pas être opérées. Seulement environ un quart des patients sont diagnostiqués avec des conditions prêtes pour la chirurgie en tant que traitement où l'on peut s'attendre à ce qu'une opération chirurgicale complète soit terminée, mais le taux de survie à cinq ans pour l'opération est faible à 8-44% en raison d'une récidive élevée après la chirurgie.

<Traitement du cancer des voies biliaires métastatique ou récidivant> La chimiothérapie est le traitement principal du CTB, qui est en rechute ou métastatique. Il a été démontré que le traitement à base de 5-fluorouracile (5-FU) améliore la période de survie des patients atteints de cancer du pancréas et de la bile par rapport aux soins de support optimaux (5-FU/leucovorine ± étoposide 6,0 vs 2,5 mois, p <0,01). De plus, la chimiothérapie a aidé à maintenir la qualité de vie. L'amélioration de la qualité de vie sur une période d'au moins quatre mois a montré une différence significative par rapport à 10% dans le groupe qui n'a reçu que des soins de support optimaux pour 36% du groupe chimiothérapie. (p < 0,01). Actuellement utilisée comme traitement primaire standard dans le CTB métastatique ou localement avancé, la chimiothérapie combinée gemcitabine/platine. Dans une vaste étude de phase III, la gemcitabine/cisplatine a significativement amélioré la valeur médiane de la période de survie libre progressive (SSP) de 5,0 mois à 8,0 mois, et la période de survie globale (SG) de 8,1 mois à 11,7 mois, par rapport à la gemcitabine seul. Si le cisplatine n'est pas disponible, l'oxaliplatine peut être considéré comme une fusion avec la gemcitabine. Le schéma posologique gemcitabine/oxaliplatine rapporté dans les études de phase II et de phase III La SSP était de 4,2 à 5,5 mois, la médiane pour la période de SG était de 9,5 à 12,4 mois.

<Traitement de rattrapage du cancer des voies biliaires> A ce jour, il n'existe pas de chimiothérapie secondaire standard reconnue après l'échec du traitement primaire gemcitabine/platine. Étant donné que le BTC survient généralement à un âge avancé et qu'il est peu fréquent en Occident, il existe des limites pratiques à la conduite de recherches cliniques à grande échelle. À ce jour, il n'existe pas d'étude d'envergure en trois phases prouvant les bénéfices d'une chimiothérapie secondaire après l'échec d'une chimiothérapie gemcitabine/platine. La mise en œuvre de la chimiothérapie secondaire chez les cliniciens réels est connue pour varier d'un pays à l'autre, selon le jugement médical du clinicien responsable. Dans une étude rétrospective à grande échelle menée par le groupe de l'Association des Gastro-Entérologies Oncologiques (AGEO) en France, 32,5 % des patients ont été traités par un traitement de deuxième intention et 75 % des patients ont été signalés au Japon. Une étude rétrospective et une étude en deux phases et une revue systématique de la littérature suggèrent qu'il y aura un bénéfice du traitement si le traitement de deuxième ligne est choisi pour les patients dont l'état général est relativement bien entretenu. Les résultats d'une thérapie unique ou combinée utilisant des médicaments tels que l'irinotécan, l'oxaliplatine, le 5-FU, le S-1 et la capécitabine ont été rapportés dans des études de phase II et rétrospectives, donnant une moyenne de 3,2 mois de SSP, 7,7 % du taux de réponse moyen et 7,2 mois de système d'exploitation.

La thérapie 5-FU/leucovorine/irinotécan (FOLFIRI), avec la thérapie capécitabine/irinotécan, est rapportée comme la chimiothérapie secondaire la plus couramment utilisée dans le groupe AGEO en France. Une stratégie de traitement pour l'utilisation continue de FOLFIRI comme traitement secondaire après l'échec de Gemcitabine/oxaliplatine a montré la valeur médiane pour la période de SG de 21,9 mois, et la valeur médiane pour la période de SSP. La SSP et la SG dues au FOLFIRI étaient respectivement de 3,2 mois et de 8,4 mois. En revanche, la thérapie FOLFOX, qui associe l'oxaliplatine au 5-FU, a montré un taux de réponse de 21,6 % lorsqu'elle était administrée en traitement secondaire après l'échec de la gemcitabine/cisplatine, et une SSP médiane de 3,1 mois. Une étude de phase III est actuellement en cours qui compare l'administration de FOLFOX en traitement secondaire à la prise en charge optimale. En Corée, il y a un problème avec le remboursement standard pour l'application aux médicaments prescrits aux patients atteints de cancer, et en particulier, les médicaments contre le cancer qui peuvent être utilisés comme thérapie secondaire chez les patients métastatiques BTC sont limités. Il est nécessaire d'améliorer le pronostic des patients atteints de BTC en élargissant l'utilisation de divers médicaments qui ont fait leurs preuves grâce à des recherches cliniques externes.

<5-FU, leucovorine, irinotécan et combinaison de chimiothérapie à l'oxaliplatine (FOLFIRINOX) pour les autres cancers du BTC> Dans une expérience préclinique, l'oxaliplatine et l'irinotécan ont des effets synergiques et sont connus pour n'avoir relativement aucun chevauchement d'effets toxiques entre, 5 -FU, leucovorine, irinotécan et oxaliplatine. Le traitement combiné de 5-FU/leukovorine/irinotécan/oxaliplatine (FOLFIRINOX) a eu un effet thérapeutique élevé sur le cancer du pancréas progressif et le cancer du côlon. Dans une étude de phase III comparant le FOLFIRINOX et la gemcitabine en traitement de première ligne du cancer du pancréas métastatique, le taux de réponse objective (32 vs. 9 %), la SSP (6,4 vs. 3,3 mois) et la SG (11,1 vs. 6,8 mois) ont été significativement plus élevé en FOLFIRINOX. En revanche, des toxicités liées au traitement, avec une neutropénie de grade 3/4 (46 vs 21%), une neutropénie fébrile (5,4 vs 1,2%), une thrombocytopénie (9,1 vs 3,6%), une neuropathie sensorielle (9 vs 0 %), les vomissements (23 contre 18 %) et la diarrhée (113 contre 2 %) étaient plus fréquents dans FOLFIRINOX. Dans une étude de phase III comparant le 5-FU/leukovorine/irinotécan/oxaliplatine (FORFOXRI) et le 5-FU/leukovorine/irinotécan (FORFIRI) comme traitement de première intention dans le cancer colorectal métastatique, le groupe FORFOXRI était en réponse objective (66 vs 41 %), la SSP (9,8 mois contre 6,9 mois) et la SG (2,6 mois contre 16,7 mois) ont montré des améliorations significatives. Dans le cancer du pancréas, le FOLFIRINOX était un traitement limité chez les patients en bon état général du fait de son niveau élevé de toxicité, dont la neutropénie, mais la réduction de dose s'est avérée appliquée non seulement en traitement primaire mais également en traitement secondaire. Dans une étude de phase II sur des patients atteints d'un cancer du pancréas en Chine, 29 % des neutropénies de grade 3/4 ont été signalées en raison du traitement par FOLFIRINOX modifié utilisant de l'oxaliplatine 68 mg/m2, de l'irinotécan 135 mg/m2 et une injection de 5-FU. de 2 400 mg/m2 pendant 46 heures, et il n'y a eu aucune augmentation de la mortalité et de la neutropénie fébrile. D'autres niveaux de toxicité majeurs de grade 3 ou plus ont montré des profils d'innocuité améliorés avec une thrombocytopénie (4,8 %), une anémie (8,1 %), une infection (4,8 %) et une élévation des enzymes hépatiques (14,5 %).

<Raison d'être de cet essai>

En tant que traitement de 2e ligne du CTB métastatique, l'évaluation du FOLFIRINOX modifié est appuyée par :

• Le pronostic du BTC métastatique, qui échoue au traitement de première ligne, est sombre et n'a pas de traitement standardisé. Par conséquent, de meilleures modalités de traitement sont nécessaires pour améliorer la survie des patients qui ne répondent plus au traitement de première ligne et pour maintenir la qualité de vie.
• Les traitements qui utilisent l'irinotécan ou l'oxaliplatine comme traitement secondaire du CTB métastatique ont été démontrés dans des études rétrospectives et de phase II et sont actuellement utilisés dans la pratique clinique d'autres pays.
• L'oxaliplatine et l'irinotécan ont des effets synergiques et il a été démontré que la thérapie FOLFIRINOX, qui utilise les deux médicaments ensemble dans du 5-FU/leucovorine, augmente l'efficacité dans le cancer du pancréas et du côlon.
• Le FOLFIRINOX modifié, qui a été utilisé à dose réduite, indique un profil toxique acceptable tout en conservant son efficacité