FOLFIRINOX для лечения BTC 2-й линии

<Рак желчевыводящих путей> Рак желчевыводящих путей (РБХ) представляет собой общий термин для злокачественных опухолей, возникающих в желчном пузыре и желчных протоках, пути, по которому высвобождается желчь. По анатомической локализации рак желчевыводящих путей подразделяют на внутрипеченочную холангиокарциному и внепеченочную холангиокарциному, а внепеченочную холангиокарциному классифицируют как перихилярную холангиокарциному и дистальную холангиокарциному. Рак желчевыводящих путей редко встречается на Западе, но относительно высок в Азии, включая Корею. Рак желчевыводящих путей ежегодно возникает в Корее, на него приходится около 5600 случаев, что составляет 2,4 процента от общего числа случаев рака, и он занимает шестое место по смертности от рака. Рак желчевыводящих путей — это разновидность рака, которая трудно поддается лечению, поскольку у большинства пациентов диагностируются прогрессирующие заболевания, которые не подлежат оперированию. Только примерно у четверти пациентов диагностируются состояния, готовые к хирургическому вмешательству, в качестве лечения, при котором можно ожидать завершения полной хирургической операции, но пятилетняя выживаемость после операции низкая и составляет 8-44% из-за высокого рецидива после операции.

<Лечение метастатического или рецидивирующего рака желчевыводящих путей> Химиотерапия является основным методом лечения BTC с рецидивирующим или метастатическим статусом. Было показано, что лечение на основе фторурацила (5-ФУ) улучшает период выживаемости пациентов с раком поджелудочной железы и желчных путей по сравнению с оптимальной поддерживающей терапией (5-ФУ/лейковорин ± этопозид 6,0 против 2,5 месяцев, p <0,01). Кроме того, химиотерапия помогла сохранить качество жизни. Улучшение качества жизни в течение как минимум четырех месяцев показало значительную разницу по сравнению с 10% в группе, которая получала только оптимальную поддерживающую терапию для 36% группы химиотерапии. (р < 0,01). В настоящее время в качестве стандартного первичного лечения метастатического или местно-распространенного BTC используется комбинированная химиотерапия гемцитабин/платина. В крупном исследовании III фазы комбинация гемцитабина/цисплатина значительно улучшила медианное значение периода прогрессивной свободной выживаемости (ВБП) с 5,0 до 8,0 месяцев и периода общей выживаемости (ОВ) с 8,1 до 11,7 месяцев по сравнению с гемцитабином. один. Если цисплатин недоступен, оксалиплатин можно рассматривать как комбинацию с гемцитабином. Схема гемцитабин/оксалиплатин, описанная в исследованиях фазы II и фазы III, ВБП составила 4,2–5,5 месяца, медиана периода общей выживаемости – 9,5–12,4. месяцы.

<Спасительное лечение рака желчевыводящих путей> На сегодняшний день не существует стандартной вторичной химиотерапии, признанной после неэффективности первичного лечения гемцитабином/платиной. Поскольку BTC обычно возникает в пожилом возрасте и имеет низкую частоту встречаемости на Западе, существуют практические ограничения для проведения крупномасштабных клинических исследований. До сих пор нет большого трехэтапного исследования, доказывающего преимущества вторичной химиотерапии после неэффективности химиотерапии гемцитабином/платиной. Известно, что применение вторичной химиотерапии у реальных клиницистов варьируется от страны к стране в зависимости от медицинского суждения ответственного врача. В крупномасштабном ретроспективном исследовании, проведенном группой Ассоциации гастроэнтерологической онкологии (AGEO) во Франции, 32,5% пациентов получали терапию второй линии, а 75% пациентов были зарегистрированы в Японии. Ретроспективное исследование, двухэтапное исследование и систематический обзор литературы позволяют предположить, что польза от лечения будет, если лечение второй линии будет выбрано для пациентов с относительно хорошим состоянием здоровья. Результаты монотерапии или комбинированной терапии с использованием таких препаратов, как иринотекан, оксалиплатин, 5-ФУ, S-1 и капецитабин, были представлены в фазе II и в ретроспективных исследованиях, что дало в среднем 3,2 месяца ВБП, 7,7% средней частоты ответа и 7,2 месяца ОС.

Терапия 5-ФУ/лейковорин/иринотекан (FOLFIRI), наряду с терапией капецитабином/иринотеканом, считается наиболее часто используемой вторичной химиотерапией в группе AGEO во Франции. Стратегия лечения для непрерывного использования FOLFIRI в качестве вторичного лечения после неэффективности гемцитабина/оксалиплатина показала медианное значение для периода общей выживаемости 21,9 месяца и медианное значение для периода PFS. Было установлено, что ВБП и ОВ из-за FOLFIRI составили 3,2 месяца и 8,4 месяца соответственно. С другой стороны, терапия FOLFOX, сочетающая оксалиплатин с 5-фторурацилом, показала частоту ответа 21,6% при назначении в качестве вторичного лечения после неэффективности гемцитабина/цисплатина, а медиана ВБП составила 3,1 месяца. В настоящее время проводится исследование фазы III, в котором сравнивается введение FOLFOX в качестве вторичного лечения с оптимальной поддержкой. В Корее существует проблема со стандартным возмещением расходов на применение препаратов, назначаемых онкологическим больным, и, в частности, ограничены противоопухолевые препараты, которые можно использовать в качестве вторичной терапии у пациентов с метастазами BTC. Существует потребность в улучшении прогноза пациентов с БТК путем расширения применения различных препаратов, которые были доказаны внешними клиническими исследованиями.

<5-ФУ, лейковорин, иринотекан и оксалиплатиновая комбинированная химиотерапия (FOLFIRINOX) при других видах рака ВТС> -ФУ, лейковорин, иринотекан и оксалиплатин. Комбинированное лечение 5-ФУ/лейковорин/иринотекан/оксалиплатин (FOLFIRINOX) оказало высокий терапевтический эффект при прогрессирующем раке поджелудочной железы и раке толстой кишки. В исследовании фазы III, сравнивающем FOLFIRINOX и гемцитабин в качестве терапии первой линии при метастатическом раке поджелудочной железы, частота объективного ответа (32 против 9%), ВБП (6,4 против 3,3 месяца) и ОВ (11,1 против 6,8 месяца) были значительно выше. выше в FOLFIRINOX. С другой стороны, токсичность, связанная с лечением, с нейтропенией степени 3/4 (46 против 21%), фебрильной нейтропенией (5,4 против 1,2%), тромбоцитопенией (9,1 против 3,6%), сенсорной нейропатией (9 против 21%). , 0%), рвота (23 против 18%) и диарея (113 против 2%) чаще встречались у FOLFIRINOX. В исследовании III фазы, сравнивающем 5-ФУ/лейковорин/иринотекан/оксалиплатин (FORFOXRI) и 5-ФУ/лейковорин/иринотекан (FORFIRI) в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке, группа FORFOXRI показала объективный ответ (66 против , 41%), ВБП (9,8 против 6,9 месяцев) и ОВ (2,6 против 16,7 месяцев) показали значительное улучшение. При раке поджелудочной железы FOLFIRINOX был терапией, которая была ограничена у пациентов с хорошим общим состоянием из-за его высокого уровня токсичности, включая нейтропению, но оказалось, что снижение дозы применяется не только в качестве основного лечения, но и в качестве вторичного лечения. В исследовании II фазы пациентов с раком поджелудочной железы в Китае сообщалось о 29% нейтропении степени 3/4 из-за лечения модифицированным FOLFIRINOX с использованием оксалиплатина 68 мг/м2, иринотекана 135 мг/м2 и инъекций 5-ФУ. 2400 мг/м2 в течение 46 часов, при этом не было повышения смертности и фебрильной нейтропении. Другие серьезные уровни токсичности 3 степени или выше показали улучшенные профили безопасности с тромбоцитопенией (4,8%), анемией (8,1%), инфекцией (4,8%) и повышением ферментов печени (14,5%).

<Обоснование этого испытания>

Оценка модифицированного FOLFIRINOX в качестве терапии 2-й линии для метастатического BTC подтверждается:

• Прогноз для метастатического BTC, который терпит неудачу первой линии, неблагоприятен и не имеет стандартизированного лечения. Следовательно, необходимы лучшие методы лечения для улучшения выживаемости пациентов, которые больше не реагируют на лечение первой линии, и для поддержания качества жизни.
• Терапия, использующая иринотекан или оксалиплатин в качестве вторичной терапии метастатического BTC, была показана в ретроспективных исследованиях и исследованиях II фазы и фактически используется в клинической практике других стран.
• Оксалиплатин и иринотекан обладают синергетическим эффектом, а терапия FOLFIRINOX, при которой оба препарата используются вместе в 5-ФУ/лейковорине, повышает эффективность при раке поджелудочной железы и толстой кишки.
• Модифицированный FOLFIRINOX, который использовался в уменьшенной дозировке, демонстрирует приемлемый профиль токсичности при сохранении своей эффективности.