FOLFIRINOX for 2. linjes behandling av BTC

<Galleveiskreft> Galleveiskreft (BTC) er en vanlig betegnelse på ondartede svulster som oppstår i galleblæren og gallegangen, banen der galle frigjøres. I henhold til den anatomiske plasseringen er galleveiskreft delt inn i intrahepatisk kolangiokarsinom og ekstrahepatisk kolangiokarsinom, og ekstrahepatisk kolangiokarsinom klassifiseres som perihilært kolangiokarsinom og distalt kolangiokarsinom. Galdeveiskreft er sjelden i Vesten, men den er relativt høy i Asia, inkludert Korea. Galdeveiskreft forekommer årlig i Korea, og står for rundt 5600 tilfeller, 2,4 prosent av den totale kreftsykdommen, og rangerer på sjetteplass i dødsfall fra kreft. Galdeveiskreft er en type kreft som er vanskelig å behandle fordi de fleste pasienter får diagnosen progressive sykdommer som ikke kan opereres. Bare om lag en fjerdedel av pasientene får diagnosen kirurgisk klare tilstander som en behandling hvor full kirurgisk operasjon kan forventes fullført, men femårs overlevelsesraten for operasjon er dårlig med 8-44 % på grunn av høyt residiv etter operasjon.

<Metastatisk eller residiverende galleveiskreftbehandling> Kjemoterapi er hovedbehandlingen ved BTC, som er residiverende eller metastatisk status. 5- Fluorouracil (5-FU)-basert behandling har vist seg å forbedre overlevelsesperioden for pasienter med bukspyttkjertel- og gallekreft sammenlignet med optimal støttebehandling (5-FU/leucovorin ± etoposid 6,0 ​​vs. 2,5 måneder, p <0,01). Kjemoterapi bidro også til å opprettholde livskvaliteten. Forbedringen i livskvalitet over en periode på minst fire måneder viste en signifikant forskjell sammenlignet med 10 % i gruppen som kun fikk optimal støttebehandling for 36 % av cellegiftgruppen. (p < 0,01). For tiden brukt som standard primærbehandling ved metastatisk eller lokalt avansert BTC er gemcitabin/platina kombinasjonskjemoterapi. I en stor fase III-studie forbedret Gemcitabin/cisplatin signifikant medianverdien av den progressive frie overlevelsesperioden (PFS) fra 5,0 måneder til 8,0 måneder, og den totale overlevelsesperioden (OS) fra 8,1 måneder til 11,7 måneder, sammenlignet med gemcitabin. alene. Hvis Cisplatin ikke er tilgjengelig, kan oksaliplatin betraktes som en fusjon med gemcitabin. Gemcitabin/oksaliplatin-kuren rapportert i fase II- og fase III-studiene PFS var 4,2-5,5 måneder, median for OS-perioden var 9,5-12,4 måneder.

<Reddingsbehandling av galleveiskreft> Til dags dato er det ingen standard sekundær kjemoterapi anerkjent etter mislykket primærbehandling med gemcitabin/platina. Siden BTC vanligvis forekommer i en høy alder og viser en lav forekomstfrekvens i Vesten, er det praktiske begrensninger for å utføre klinisk forskning i stor skala. Så langt er det ingen stor trefasestudie som beviser fordelene med sekundær kjemoterapi etter svikt i gemcitabin/platina kjemoterapi. Implementering av sekundær kjemoterapi hos faktiske klinikere er kjent for å variere fra land til land, avhengig av den medisinske vurderingen til den ansvarlige klinikeren. I en storstilt retrospektiv studie av Association des Gastro-Enterologies Oncology (AGEO)-gruppen i Frankrike, ble 32,5 % av pasientene behandlet med andrelinjebehandling, og 75 % av pasientene ble rapportert i Japan. En retrospektiv studie og en tofasestudie og systematisk litteraturgjennomgang tyder på at det vil være en fordel av behandlingen dersom annenlinjebehandling velges for pasienter som har en relativt godt vedlikeholdt generell helse. Resultater av enkelt- eller kombinasjonsbehandling med legemidler som Irinotecan, oxaliplatin, 5-FU, S-1 og capecitabin ble rapportert i fase II og retrospektive studier, og ga et gjennomsnitt på 3,2 måneder med PFS, 7,7 % av gjennomsnittlig responsrate, og 7,2 måneder med OS.

Behandlingen med 5-FU/leucovorin/irinotekan (FOLFIRI), sammen med capecitabin/irinotekan-terapien, er rapportert som den mest brukte sekundære kjemoterapien i AGEO-gruppen i Frankrike. En behandlingsstrategi for kontinuerlig bruk av FOLFIRI som sekundær behandling etter svikt av Gemcitabin/oksaliplatin viste medianverdien for OS-perioden på 21,9 måneder, og medianverdien for PFS-perioden. PFS og OS på grunn av FOLFIRI ble funnet å være henholdsvis 3,2 måneder og 8,4 måneder. På den annen side viste FOLFOX-behandlingen, som kombinerer oksaliplatin med 5-FU, en responsrate på 21,6 % når den ble administrert som en sekundær behandling etter svikt av gemcitabin/cisplatin, og en median PFS på 3,1 måneder. En fase III-studie pågår for tiden som sammenligner administrering av FOLFOX som sekundærbehandling med optimal støtte. I Korea er det et problem med standard refusjon for å søke legemidler foreskrevet til kreftpasienter, og spesielt er kreftmedisiner som kan brukes som sekundær terapi hos metastatiske BTC-pasienter begrenset. Det er behov for å forbedre prognosen til BTC-pasienter ved å utvide bruken av ulike legemidler som er påvist gjennom ekstern klinisk forskning.

<5-FU, leucovorin, irinotecan og oxaliplatin kombinasjonskjemoterapi (FOLFIRINOX) regime for annen kreft av BTC> I et pre-klinisk eksperiment har oksaliplatin og irinotekan synergistiske effekter og er kjent for å ha relativt ingen overlapping av toksiske effekter blant, 5 -FU, leukovorin, irinotekan og oksaliplatin. Kombinasjonsbehandlingen av 5-FU/leukovorin/irinotekan/oksaliplatin (FOLFIRINOX) hadde høy terapeutisk effekt på progressiv kreft i bukspyttkjertelen og tykktarmskreft. I en fase III-studie som sammenlignet FOLFIRINOX og gemcitabin som førstelinjebehandling ved metastatisk kreft i bukspyttkjertelen, var den objektive responsraten (32 vs. 9 %), PFS (6,4 vs. 3,3 måneder) og OS (11,1 vs. 6,8 måneder) signifikant høyere i FOLFIRINOX. På den annen side, behandlingsrelaterte toksisiteter, med grad 3/4 av nøytropeni (46 vs. 21 %), febril nøytropeni (5,4 vs. 1,2 %), trombocytopeni (9,1 vs. 3,6 %), sensorisk nevropati (9 vs. .0 %), oppkast (23 vs. 18 %) og diaré (113 vs. 2 %) var mer vanlig hos FOLFIRINOX. I en fase III-studie som sammenlignet 5-FU/leukovorin/irinotekan/oksaliplatin(FORFOXRI) og 5-FU/leukovorin/irinotecan(FORFIRI) som en førstelinjebehandling ved metastatisk kolorektal kreft, var FORFOXRI-gruppen objektiv respons (66 vs. 41 %), PFS (9,8 vs. 6,9 måneder) og OS (2,6 vs. 16,7 måneder) viste signifikante forbedringer. Ved kreft i bukspyttkjertelen var FOLFIRINOX en behandling som var begrenset hos pasienter med god allmenntilstand på grunn av dets høye nivå av toksisitet, inkludert nøytropeni, men dosereduksjonen viste seg å kunne brukes ikke bare som primærbehandling, men også som sekundærbehandling. I en fase II-studie av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen i Kina, ble 29 % av grad 3/4 nøytropeni rapportert på grunn av behandling av modifisert FOLFIRINOX ved bruk av oksaliplatin 68 mg/m2, irinotekan 135 mg/m2 og 5-FU-injeksjon på 2400 mg/m2 i 46 timer, og det var ingen økning i dødelighet og febril nøytropeni. Andre store toksisitetsnivåer av grad 3 eller høyere viste forbedrede sikkerhetsprofiler med trombocytopeni (4,8 %), anemi (8,1 %), infeksjon (4,8 %) og forhøyet leverenzym (14,5 %).

<Begrunnelse for denne utprøvingen>

Som en 2. linje behandling for metastatisk BTC støttes vurderingen av modifisert FOLFIRINOX av:

• Prognosen for metastatisk BTC, som mislykkes i førstelinjebehandling, er dårlig og har ingen standardisert behandling. Derfor kreves det bedre behandlingsmodaliteter for å forbedre overlevelsen til pasienter som ikke lenger responderer på førstelinjebehandling og for å opprettholde livskvaliteten.
• Behandlinger som bruker irinotekan eller oksaliplatin som sekundær terapi for metastatisk BTC har blitt vist i retrospektive og fase II-studier og brukes faktisk i klinisk praksis i andre land.
• Oksaliplatin og irinotekan har synergistiske effekter, og FOLFIRINOX-terapien, som bruker begge legemidlene sammen i 5-FU/leucovorin, har vist seg å øke effekten ved kreft i bukspyttkjertelen og tykktarmen.
• Den modifiserte FOLFIRINOX, som ble brukt med redusert dosering, indikerer en akseptabel toksisk profil samtidig som den opprettholder sin effekt