FOLFIRINOX zur Zweitlinienbehandlung von BTC

<Krebs der Gallenwege> Gallengangskrebs (BTC) ist ein gebräuchlicher Begriff für bösartige Tumore, die in der Gallenblase und im Gallengang auftreten, dem Weg, in dem die Galle freigesetzt wird. Nach der anatomischen Lokalisation wird das Gallengangskarzinom in intrahepatisches Cholangiokarzinom und extrahepatisches Cholangiokarzinom, das extrahepatische Cholangiokarzinom in perihiläres Cholangiokarzinom und distales Cholangiokarzinom eingeteilt. Gallengangskrebs ist im Westen selten, aber in Asien, einschließlich Korea, relativ häufig. Gallengangskrebs tritt jährlich in Korea auf und macht etwa 5.600 Fälle aus, 2,4 Prozent aller Krebserkrankungen, und steht an sechster Stelle bei den Todesfällen durch Krebs. Gallenwegskrebs ist eine schwer zu behandelnde Krebsart, da bei den meisten Patienten fortschreitende Erkrankungen diagnostiziert werden, die nicht operiert werden können. Nur bei etwa einem Viertel der Patienten wird ein chirurgischer Zustand als Behandlung diagnostiziert, bei der mit dem Abschluss einer vollständigen chirurgischen Operation gerechnet werden kann, aber die Fünf-Jahres-Überlebensrate für die Operation ist aufgrund einer hohen Rezidivrate nach der Operation mit 8-44% schlecht.

<Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Gallengangskrebs> Die Chemotherapie ist die Hauptbehandlung bei BTC, bei der es sich um einen rezidivierten oder metastasierten Status handelt. Es wurde gezeigt, dass eine auf 5-Fluorouracil (5-FU) basierende Behandlung die Überlebenszeit von Patienten mit Bauchspeicheldrüsen- und Gallenkrebs im Vergleich zur optimalen unterstützenden Behandlung (5-FU/Leucovorin ± Etoposid 6,0 ​​vs. 2,5 Monate, p <0,01) verlängert. Auch die Chemotherapie half, die Lebensqualität zu erhalten. Die Verbesserung der Lebensqualität über einen Zeitraum von mindestens vier Monaten zeigte bei 36 % der Chemotherapiegruppe einen signifikanten Unterschied zu 10 % in der Gruppe, die nur optimal supportiv betreut wurde. (p < 0,01). Derzeit wird als primäre Standardbehandlung bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem BTC eine Gemcitabin/Platin-Kombinationschemotherapie verwendet. In einer großen Phase-III-Studie verbesserte Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu Gemcitabin den Medianwert des Zeitraums des progressiven freien Überlebens (PFS) von 5,0 Monaten auf 8,0 Monate und des Zeitraums des Gesamtüberlebens (OS) von 8,1 Monaten auf 11,7 Monate allein. Wenn Cisplatin nicht verfügbar ist, kann Oxaliplatin als Kombination mit Gemcitabin in Betracht gezogen werden. Das in den Phase-II- und Phase-III-Studien berichtete Gemcitabin/Oxaliplatin-Schema betrug 4,2–5,5 Monate PFS, der Median für den OS-Zeitraum betrug 9,5–12,4 Monate.

<Salvage-Behandlung von Gallengangskrebs> Bis heute gibt es keine anerkannte Standard-Sekundärchemotherapie nach Versagen der Primärbehandlung mit Gemcitabin/Platin. Da BTC normalerweise in einem fortgeschrittenen Alter auftritt und im Westen eine geringe Häufigkeit aufweist, gibt es praktische Einschränkungen für die Durchführung groß angelegter klinischer Forschung. Bisher gibt es keine große dreiphasige Studie, die den Nutzen einer sekundären Chemotherapie nach Versagen einer Gemcitabin/Platin-Chemotherapie belegt. Es ist bekannt, dass die Implementierung einer sekundären Chemotherapie bei tatsächlichen Klinikern von Land zu Land unterschiedlich ist, abhängig von der medizinischen Beurteilung des verantwortlichen Klinikers. In einer groß angelegten retrospektiven Studie der Gruppe Association des Gastro-Enterologies Oncology (AGEO) in Frankreich wurden 32,5 % der Patienten mit einer Zweitlinientherapie behandelt, und 75 % der Patienten wurden in Japan gemeldet. Eine retrospektive Studie und eine zweiphasige Studie sowie eine systematische Literaturrecherche deuten darauf hin, dass die Behandlung von Vorteil ist, wenn eine Zweitlinienbehandlung für Patienten ausgewählt wird, deren allgemeiner Gesundheitszustand relativ gut erhalten ist. Ergebnisse einer Einzel- oder Kombinationstherapie mit Arzneimitteln wie Irinotecan, Oxaliplatin, 5-FU, S-1 und Capecitabin wurden in Phase-II- und retrospektiven Studien berichtet und ergaben ein durchschnittliches PFS von 3,2 Monaten, eine mittlere Ansprechrate von 7,7 % und 7,2 Monate Betriebssystem.

Die 5-FU/Leucovorin/Irinotecan (FOLFIRI)-Therapie gilt zusammen mit der Capecitabin/Irinotecan-Therapie als die am häufigsten verwendete sekundäre Chemotherapie in der AGEO-Gruppe in Frankreich. Eine Behandlungsstrategie zur kontinuierlichen Anwendung von FOLFIRI als Zweitbehandlung nach Versagen von Gemcitabin/Oxaliplatin zeigte einen Medianwert für die OS-Periode von 21,9 Monaten und den Medianwert für die PFS-Periode. Das PFS und OS aufgrund von FOLFIRI betrug 3,2 Monate bzw. 8,4 Monate. Andererseits zeigte die FOLFOX-Therapie, die Oxaliplatin mit 5-FU kombiniert, eine Ansprechrate von 21,6 %, wenn sie als Zweitbehandlung nach Versagen von Gemcitabin/Cisplatin verabreicht wurde, und ein medianes PFS von 3,1 Monaten. Derzeit läuft eine Phase-III-Studie, die die Gabe von FOLFOX als Zweitbehandlung mit der optimalen Unterstützung vergleicht. In Korea gibt es ein Problem mit der Standarderstattung für Medikamente, die Krebspatienten verschrieben werden, und insbesondere Krebsmedikamente, die als Sekundärtherapie bei metastasierten BTC-Patienten eingesetzt werden können, sind begrenzt. Es besteht die Notwendigkeit, die Prognose von BTC-Patienten zu verbessern, indem der Einsatz verschiedener Medikamente ausgeweitet wird, die sich durch externe klinische Forschung bewährt haben.

<Kombinations-Chemotherapie mit 5-FU, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) bei anderen BTC-Krebsarten> In einem vorklinischen Experiment haben Oxaliplatin und Irinotecan synergistische Wirkungen und es ist bekannt, dass sie relativ keine Überschneidung der toxischen Wirkungen zwischen 5 -FU, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin. Die Kombinationsbehandlung von 5-FU/Leukovorin/Irinotecan/Oxaliplatin (FOLFIRINOX) hatte eine hohe therapeutische Wirkung bei fortschreitendem Bauchspeicheldrüsenkrebs und Dickdarmkrebs. In einer Phase-III-Studie zum Vergleich von FOLFIRINOX und Gemcitabin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs waren die objektive Ansprechrate (32 vs. 9 %), PFS (6,4 vs. 3,3 Monate) und OS (11,1 vs. 6,8 Monate) signifikant höher in FOLFIRINOX. Andererseits sind behandlungsbedingte Toxizitäten mit einem Grad 3/4 von Neutropenie (46 vs. 21 %), febriler Neutropenie (5,4 vs. 1,2 %), Thrombozytopenie (9,1 vs. 3,6 %), sensorischer Neuropathie (9 vs 0,0 %), Erbrechen (23 vs. 18 %) und Durchfall (113 vs. 2 %) traten unter FOLFIRINOX häufiger auf. In einer Phase-III-Studie zum Vergleich von 5-FU/Leukovorin/Irinotecan/Oxaliplatin (FORFOXRI) und 5-FU/Leukovorin/Irinotecan (FORFIRI) als Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Darmkrebs zeigte die FORFOXRI-Gruppe ein objektives Ansprechen (66 vs . 41 %), das PFS (9,8 vs. 6,9 Monate) und das OS (2,6 vs. 16,7 Monate) zeigten signifikante Verbesserungen. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs war FOLFIRINOX eine Behandlung, die aufgrund ihrer hohen Toxizität, einschließlich Neutropenie, bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand begrenzt war, aber die Dosisreduktion erwies sich als nicht nur als Primärbehandlung, sondern auch als Sekundärbehandlung. In einer Phase-II-Studie an Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in China wurde bei 29 % der Fälle von Neutropenie Grad 3/4 aufgrund der Behandlung mit modifiziertem FOLFIRINOX mit Oxaliplatin 68 mg/m2, Irinotecan 135 mg/m2 und 5-FU-Injektion berichtet von 2.400 mg/m2 für 46 Stunden, und es gab keinen Anstieg der Mortalität und febrilen Neutropenie. Andere schwerwiegende Toxizitätsgrade vom Grad 3 oder höher zeigten verbesserte Sicherheitsprofile mit Thrombozytopenie (4,8 %), Anämie (8,1 %), Infektion (4,8 %) und erhöhten Leberenzymen (14,5 %).

<Begründung dieser Studie>

Als Zweitlinienbehandlung für metastasierendes BTC wird die Bewertung von modifiziertem FOLFIRINOX unterstützt durch:

• Die Prognose für metastasiertes BTC, bei dem die Erstlinientherapie versagt, ist schlecht und es gibt keine standardisierte Behandlung. Daher sind bessere Behandlungsmodalitäten erforderlich, um das Überleben von Patienten zu verbessern, die nicht mehr auf die Erstlinienbehandlung ansprechen, und um die Lebensqualität zu erhalten.
• Behandlungen, die Irinotecan oder Oxaliplatin als Sekundärtherapie für metastasierendes BTC verwenden, wurden in retrospektiven und Phase-II-Studien gezeigt und werden tatsächlich in der klinischen Praxis anderer Länder verwendet.
• Oxaliplatin und Irinotecan haben synergistische Wirkungen, und die FOLFIRINOX-Therapie, bei der beide Arzneimittel zusammen in 5-FU/Leucovorin verwendet werden, steigert nachweislich die Wirksamkeit bei Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebs.
• Das modifizierte FOLFIRINOX, das mit reduzierter Dosierung verwendet wurde, weist ein akzeptables Toxizitätsprofil auf, während es seine Wirksamkeit beibehält