FOLFIRINOX voor de tweedelijnsbehandeling van BTC

<Biliary tract cancer> Galwegkanker (BTC) is een algemene term voor kwaadaardige tumoren die voorkomen in de galblaas en de galwegen, de weg waarlangs gal vrijkomt. Volgens de anatomische locatie wordt galwegkanker verdeeld in intrahepatisch cholangiocarcinoom en extrahepatisch cholangiocarcinoom, en wordt extrahepatisch cholangiocarcinoom geclassificeerd als perihilar cholangiocarcinoom en distaal cholangiocarcinoom. Kanker aan de galwegen is zeldzaam in het Westen, maar komt relatief veel voor in Azië, inclusief Korea. Galwegkanker komt jaarlijks voor in Korea, goed voor ongeveer 5.600 gevallen, 2,4 procent van de totale kanker, en staat op de zesde plaats in sterfgevallen als gevolg van kanker. Galwegkanker is een vorm van kanker die moeilijk te behandelen is, omdat bij de meeste patiënten progressieve ziekten worden vastgesteld die niet kunnen worden geopereerd. Slechts ongeveer een kwart van de patiënten wordt gediagnosticeerd met chirurgisch-gereede aandoeningen als een behandeling waarbij kan worden verwacht dat een volledige chirurgische operatie zal worden voltooid, maar het overlevingspercentage na vijf jaar voor een operatie is slecht met 8-44% vanwege een hoog recidief na de operatie.

<Behandeling van uitgezaaide of recidiverende galwegkanker> Chemotherapie is de belangrijkste behandeling bij BTC, die een recidiverende of uitgezaaide status heeft. Er is aangetoond dat behandeling op basis van 5-fluorouracil (5-FU) de overlevingsperiode van patiënten met pancreas- en galkanker verbetert in vergelijking met de optimale ondersteunende zorg (5-FU/leucovorine ± etoposide 6,0 vs. 2,5 maanden, p < 0,01). Ook hielp chemotherapie om de kwaliteit van leven te behouden. De verbetering van de kwaliteit van leven over een periode van minimaal vier maanden liet een significant verschil zien ten opzichte van 10% in de groep die alleen optimale ondersteunende zorg kreeg voor 36% van de chemotherapiegroep. (p < 0,01). Momenteel gebruikt als de standaard primaire behandeling bij gemetastaseerde of lokaal gevorderde BTC gemcitabine/platina-combinatiechemotherapie. In een groot fase III-onderzoek verbeterde gemcitabine/cisplatine significant de mediane waarde van de progressieve vrije overleving (PFS)-periode van 5,0 maanden naar 8,0 maanden, en de totale overleving (OS)-periode van 8,1 maanden naar 11,7 maanden, in vergelijking met gemcitabine alleen. Als cisplatine niet beschikbaar is, kan oxaliplatine worden beschouwd als een fusie met gemcitabine. Het gemcitabine/oxaliplatine-regime dat werd gerapporteerd in de fase II- en fase III-studies PFS was 4,2-5,5 maanden, de mediaan voor de OS-periode was 9,5-12,4 maanden.

<Behandeling van galwegkanker> Tot op heden is er geen standaard secundaire chemotherapie erkend na het falen van de primaire behandeling met gemcitabine/platina. Aangezien BTC meestal op gevorderde leeftijd voorkomt en in het Westen een lage frequentie laat zien, zijn er praktische beperkingen aan het uitvoeren van grootschalig klinisch onderzoek. Tot nu toe is er geen groot driefasenonderzoek dat de voordelen van secundaire chemotherapie aantoont na het falen van gemcitabine/platina-chemotherapie. Het is bekend dat de implementatie van secundaire chemotherapie bij daadwerkelijke clinici van land tot land varieert, afhankelijk van het medische oordeel van de verantwoordelijke clinicus. In een grootschalig retrospectief onderzoek door de Association des Gastro-Enterologies Oncology (AGEO)-groep in Frankrijk werd 32,5% van de patiënten behandeld met tweedelijnstherapie en 75% van de patiënten werd gemeld in Japan. Een retrospectieve studie en een tweefasenstudie en een systematisch literatuuronderzoek suggereren dat er een voordeel zal zijn van de behandeling als tweedelijnsbehandeling wordt gekozen voor patiënten van wie de algemene gezondheid relatief goed is onderhouden. Resultaten van enkelvoudige of combinatietherapie met geneesmiddelen zoals irinotecan, oxaliplatine, 5-FU, S-1 en capecitabine werden gerapporteerd in fase II- en retrospectieve onderzoeken, die een gemiddelde PFS van 3,2 maanden opleverden, 7,7% van het gemiddelde responspercentage en 7,2 maanden besturingssysteem.

De behandeling met 5-FU/leucovorine/irinotecan (FOLFIRI), samen met de behandeling met capecitabine/irinotecan, wordt gerapporteerd als de meest gebruikte secundaire chemotherapie in de AGEO-groep in Frankrijk. Een behandelingsstrategie voor continu gebruik van FOLFIRI als secundaire behandeling na het falen van Gemcitabine/oxaliplatine toonde de mediane waarde voor de OS-periode van 21,9 maanden en de mediane waarde voor de PFS-periode. De PFS en OS als gevolg van de FOLFIRI bleken respectievelijk 3,2 maanden en 8,4 maanden te zijn. Aan de andere kant vertoonde de FOLFOX-therapie, die oxaliplatine combineert met 5-FU, een responspercentage van 21,6% bij toediening als secundaire behandeling na het falen van gemcitabine/cisplatine, en een mediane PFS van 3,1 maanden. Momenteel loopt er een fase III studie die de toediening van FOLFOX als secundaire behandeling vergelijkt met de optimale ondersteuning. In Korea is er een probleem met de standaardvergoeding voor het toepassen van medicijnen die worden voorgeschreven aan kankerpatiënten, en met name kankermedicijnen die kunnen worden gebruikt als secundaire therapie bij uitgezaaide BTC-patiënten zijn beperkt. Er is behoefte om de prognose van BTC-patiënten te verbeteren door het gebruik van verschillende geneesmiddelen die zijn bewezen door extern klinisch onderzoek uit te breiden.

<5-FU, leucovorine, irinotecan en oxaliplatine combinatiechemotherapie (FOLFIRINOX) regime voor andere kanker van BTC> In een preklinisch experiment hebben oxaliplatine en irinotecan synergetische effecten en is bekend dat ze relatief geen overlap hebben van toxische effecten tussen 5 -FU, leucovorine, irinotecan en oxaliplatine. De combinatiebehandeling van 5-FU/leukovorine/irinotecan/oxaliplatine (FOLFIRINOX) had een hoog therapeutisch effect op progressieve alvleesklierkanker en darmkanker. In een fase III-studie waarin FOLFIRINOX en gemcitabine als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerde alvleesklierkanker werden vergeleken, waren het objectieve responspercentage (32 vs. 9%), PFS (6,4 vs. 3,3 maanden) en OS (11,1 vs. 6,8 maanden) significant hoger in FOLFRINOX. Aan de andere kant, behandelingsgerelateerde toxiciteiten, met een graad 3/4 van neutropenie (46 vs. 21%), febriele neutropenie (5,4 vs. 1,2%), trombocytopenie (9,1 vs. 3,6%), sensorische neuropathie (9 vs. 0%), braken (23 vs. 18%) en diarree (113 vs. 2%) kwamen vaker voor bij FOLFIRINOX. In een fase III-studie waarin de 5-FU/leukovorin/irinotecan/oxaliplatin(FORFOXRI) en de 5-FU/leukovorin/irinotecan(FORFIRI) werden vergeleken als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerde colorectale kanker, was de FORFOXRI-groep een objectieve respons (66 vs. 41%), de PFS (9,8 vs. 6,9 maanden) en de OS (2,6 vs. 16,7 maanden) vertoonden significante verbeteringen. Bij alvleesklierkanker was FOLFIRINOX een behandeling die beperkt was bij patiënten met een goede algemene conditie vanwege de hoge mate van toxiciteit, waaronder neutropenie, maar de dosisverlaging bleek niet alleen als primaire behandeling maar ook als secundaire behandeling te worden toegepast. In een fase II-onderzoek bij patiënten met alvleesklierkanker in China werd bij 29% van de patiënten graad 3/4 neutropenie gemeld als gevolg van de behandeling van gemodificeerd FOLFIRINOX met oxaliplatine 68 mg/m2, irinotecan 135 mg/m2 en 5-FU-injectie. van 2.400 mg/m2 gedurende 46 uur, en er was geen toename in mortaliteit en febriele neutropenie. Andere ernstige graad 3 of hogere toxiciteitsniveaus vertoonden verbeterde veiligheidsprofielen met trombocytopenie (4,8%), anemie (8,1%), infectie (4,8%) en verhoogde leverenzymen (14,5%).

<Rationale van deze proef>

Als tweedelijnsbehandeling voor gemetastaseerde BTC wordt de beoordeling van gemodificeerd FOLFIRINOX ondersteund door:

• De prognose voor gemetastaseerde BTC, die eerstelijnstherapie niet haalt, is slecht en heeft geen gestandaardiseerde behandeling. Daarom zijn er betere behandelingsmodaliteiten nodig om de overleving te verbeteren van patiënten die niet langer reageren op eerstelijnsbehandeling en om de kwaliteit van leven te behouden.
• Behandelingen die irinotecan of oxaliplatine gebruiken als secundaire therapie voor gemetastaseerde BTC zijn aangetoond in retrospectieve en fase II-onderzoeken en worden daadwerkelijk gebruikt in de klinische praktijk van andere landen.
• Oxaliplatine en irinotecan hebben synergetische effecten en de FOLFIRINOX-therapie, waarbij beide geneesmiddelen samen in 5-FU/leucovorine worden gebruikt, heeft aangetoond de werkzaamheid bij alvleesklier- en darmkanker te verhogen.
• De gemodificeerde FOLFIRINOX, die met een lagere dosering werd gebruikt, geeft een aanvaardbaar toxisch profiel aan met behoud van de werkzaamheid