根据慢性心力衰竭的生理学调整起搏器输出

原始假设 增加起搏器左心室刺激输出是安全且耐受性良好的，并且通过在一定心率范围内改善左心室功能来增加急性和长期运动能力和生活质量。

该项目由两个密切相关的工作包组成。

目标 - 工作包 1

1. 确定 CRT 接受者左心室 (LV) 导线的高输出起搏是否会在一定心率范围内急剧增加左心室收缩力，以及预测这一点的基线临床特征；
2. 确定由于膈神经刺激而无法进行高输出起搏的患者比例；
3. 确定高输出起搏是否能显着改善跑步机上的锻炼时间。

目标 - 工作包 2

1. 确定长期（6 个月）高输出左心室起搏是否与以患者为导向的跑步机运动时间和生活质量益处相关
2. 确定长期 (6m) 高输出左心室起搏是否安全且可耐受，以及这种方法对电池寿命有何影响

背景技术慢性心力衰竭和心脏再同步化治疗即使规定了最佳医疗和装置治疗，慢性心力衰竭患者的生活质量也会持续下降，这主要是由于呼吸困难和运动疲劳所致。 这些症状的起因是多方面的，但尽管人们越来越多地认识到外周适应对运动耐量的影响，但症状开始和持续的关键因素是静息时和相关心率范围内的心肌收缩力受损。 虽然心脏再同步化治疗 (CRT) 为三分之一的不同步收缩患者提供了强大的药物治疗辅助手段，但许多患者尽管接受了 CRT，但仍有症状，这促使一系列起搏调整以尝试进一步改进该技术。 标准的左心室导线现在包括四个极点，可以从中选择性地或并行地传递起搏刺激（多点起搏），并且每个制造商都包括自动软件来调整心室内和心室间的时间。 尽管如此，无论以何种方式衡量，临床实践中的“反应率”仍然稳定在 30% 左右。 尽管总体而言，这些进步可能是中性的，但更多的起搏电极以及用于测量和调整时间的自动程序是以电池寿命为代价的。 为了解决这个问题，许多系统现在包括自动捕获评估算法，这些算法可以向下调整起搏刺激以响应成功的 LV 捕获，并在其不存在时向上调整。 这些已经证明降低了平均起搏刺激幅度。

尽管设备寿命是成本效益的一个关键因素，但电池寿命对于心力衰竭患者来说可能不是一个重要变量，对他们来说，主要目的是维持或改善他们的生活质量。 2008 年至 2010 年间连续植入 CRT 设备的 76 名患者的数据表明，超过 60% 的患者存活时间不足以需要第二台设备。 在 LV 功能较差、症状较差以及症状无改善的人群中，更换发生器后存活率更高。 因此，我们的数据表明，与植入心脏起搏器治疗心动过缓的情况相比，电池寿命对心力衰竭患者可能不太重要。 我们的患者和公众参与和参与小组确实是沿着这些方向分裂的。 生活质量高的人希望电池寿命长，而症状持续存在的人愿意接受缩短电池寿命，如果这对他们的症状有益的话。

如何确定人体的力-频率关系 大多数关于力频率关系 (FFR) 的工作，包括细胞机制和收缩反应的表达和功能，都是在移植过程中从外植心脏或活检材料中离体进行的. 在体内评估收缩力，特别是 FFR，需要控制心率的增加，以及可靠的收缩力测量，这可以通过心脏超声测量 LV 收缩末期压力 (LVESP) 和收缩末期 LV 容积来实现非侵入性（LVESV）。 它们彼此相除 (LVESP/LVESV) 得出收缩末期压力容积比 (LVESPVR)。 LVESP 和 LVESV 可以通过侵入性技术测量和通过非侵入性技术估计。 在与我们的 PPI 论坛讨论以检查可接受性后，我选择了超声心动图（心脏超声）方法。 使用心脏超声，可以通过二维图像或组织多普勒成像来估计收缩力。 使用 2D 图像测量收缩末期容积指数（LVESVi =LVESV/体表面积 (BSA)），并使用 SBP 作为 LV 收缩末期压力的替代指标，然后可以将收缩力估计为 SBP/LVESVi。 这种收缩力的替代物已针对侵入性方法进行了验证。 , 可以进行重复测量，然后可以将 FFR 的斜率计算为 SBP/LVESVi 相对于基线的变化/HR 相对于基线的增加之间的比率。 临界心率（最佳心率）是指SBP/LVESVi达到最大值或超出SBP/LVESVi下降5%时的心率。 在阴性测试中（心率收缩力没有增加）临界心率是基线心率。 非侵入性方法需要假设 LVESP 与收缩压 (SBP) 密切相关。 这引入了一个近似值，尤其是在较年轻的受试者中，但大多数情况下，外周收缩压和收缩末期 LV 压力之间存在紧密关系，并且假设任何误差都沿个体的整个 FFR 系统分布。

增加心力衰竭患者起搏器输出的基本原理 有限的公开数据表明，更高的输出起搏可以改善去极化的时间和更好的 LV 血流动力学。 这是否会转化为提高运动耐力或生活质量以及可接受的电池寿命损失尚不清楚。 这种平衡很可能取决于个体患者因素和在个体中看到的改善程度。 本项目旨在提供有关整个人群和个体群体疗效的信息，同时还允许通过检查静息时心脏功能的变化和力-频率关系作为替代因素来描述效果的机制锻炼。

本研究将回答其中的几个问题，并为更大规模的研究提供关键的试点数据，该研究将探索优化患者起搏器编程对他们个人情况的好处。

调查计划工作包 1 部分 A 简介 本提案将在 CHF 患者中使用现有的 CRT 起搏器或除颤器，以探索增加左心室导线起搏输出对心脏功能和跑步机运动时间的临床影响，并确定是否对干预的反应变化与基线临床有关，例如病因学、合并症和严重程度。

方法：105 名因左心室收缩功能障碍导致左心室射血分数 <50% 和 CRT 设备的稳定 CHF 患者将被邀请参加利兹综合医院的临床研究设施，目标是 90 个完整数据集。 每位患者都将接受静息超声心动图起搏器检查，以检查膈神经刺激并确定起搏向量的选项。 将记录人口统计学和临床​​数据（包括心力衰竭症状的持续时间）、药物治疗、当前症状状态、静息心率和血压。 患者的临床记录中没有 <6 个月前的心肺运动试验，然后将进行运动试验以描述峰值耗氧量和运动时间。

药物治疗 药物治疗将贯穿始终。 尽管 β 受体阻滞剂可能会减弱 CHF 正常心脏中力频率诱导的收缩反应，但 HR 降低可能会提高 FFR，从而抵消 ß 受体阻滞剂的负性肌力特性。 洋地黄还通过增加细胞内钠水平对 FFR 产生影响，从而增强钙内流，恢复 FFR。 ，这可以解释强心苷除了其心率限制特性之外的正性肌力作用。 然而，这些药物在 CHF 中是必不可少的，在没有它们的情况下获得的信息不能反映大多数 CHF 患者的通常情况。

心房节律心房颤动 (AF) 是 CHF 中常见的心律失常。 AF 患者的 FFR 是否异常尚不清楚。 房颤患者不会被排除在外，除非心率控制不佳（>80bts/min）。

起搏协议图像将如上所述在静止状态下收集，随后利兹临床试验研究组将进行随机化，该研究组将提供电话服务以确定编程的顺序。 然后，未设盲的心脏生理学家将起搏器装置编程为“高”输出设置（旨在扩展脉冲宽度并将振幅增加到最大容忍度）或“标准”输出设置（不改变基线设置）。 患者和超声心动图技师将不知道分配。 心房起搏将在 AAI 模式下以 45 次/分钟（或高于基线心率的下一个最高“整数”）启动。 四分钟后，将记录图像，然后以 15 次节拍的间隔逐步增加起搏率，每四分钟记录一次图像。 将重复这种逐步增加，直到达到 Astrand（220 岁）计算的最大预测心率。 此时将收集峰值数据，然后起搏将返回到基线设置。 心房起搏结束五分钟后，将记录最后一组图像和血压。 心绞痛也会停止试验，让心率恢复正常。 10 分钟后，将重复此过程，并将左心室导联输出编程为其他设置（高输出或标准输出）。

BP 测量使用手动血压袖带和标准听诊器测量的收缩压 (SBP) 将用作收缩末期 LV 压力的替代指标。 SBP 将被记录为第一个敲击声连续 2 次出现的点。

图像记录和图像分析 完整的基线超声心动图将在必要时使用谐波在两个和四个腔室视图中记录的灰度和组织多普勒图像进行，以改善边界清晰度。 在协议期间，每增加 15 次节拍频率将记录更多图像。 图像将存储在“echopac”数字成像系统中，并以匿名和随机方式（删除 HR 数据）进行离线分析。 所有超声心动图分析将离线进行，观察者对患者的临床状态不知情。 该分析将包括使用双翼圆盘（改良的辛普森法）方法通过追踪不包括乳头肌的心内膜边界来计算 LV 舒张末期和收缩末期容积。 在最终分析中将使用三个测量值的平均值。 R 波处的帧将被视为舒张末期，具有最小 LV 腔的帧将被视为收缩末期。 61 运动射血分数的斜率将通过应力射血分数值的线性最佳拟合来计算。 LV 收缩末期容积指数 (LVESVi) 将在每个阶段计算为 LVESV/体表面积。

FFR 计算 每个 HR 的收缩力将如前所述使用：[SBP/LVESVi] 和为每个患者绘制的平滑图来定义峰值收缩力、FFR 的斜率和收缩力的最佳 HR。 然后将 FFR 的斜率计算为 SBP/LVESVi 增加（从基线到最佳心率）/HR 增加（从基线到最佳心率）之间的比率。 当峰值运动 SBP/LVESVi 高于中间应力值的基线时，FFR 将被定义为向上倾斜（图 2），并且当初始向上倾斜之后是向下倾斜趋势时，FFR 将被定义为双相）。 在双相模式中，最佳心率将是 SBP/LVESVi 下降 5% 时的心率。 如果最佳心率是起始心率，即斜率下降，则 FFR 斜率将被归类为负值。 由于这种在回波期间计算左心室容积的方法被广泛使用和接受，因此研究人员期望再现性令人满意。 此外，收缩末期容积的评估比回声图像舒张末期容积的可重复性更高，计算中仅使用前者。 将邀请 10 名随机选择的患者进行第二次访问，还将在 10 名进一步随机选择的患者中重复图像分析，以记录数据收集和分析的可重复性。

统计考虑 虽然数据收集很简单，但分析的后期阶段将需要复杂的统计建模。 预先指定的亚组将包括患有和不患有缺血性心脏病的患者、患有和不患有 II 型糖尿病的患者、植入后有或没有超声心动图反应的患者（左心室射血分数改善 >5% 或左心室收缩末期容积改善）指数 >15%) 以及感觉或感觉不到 CRT 植入后症状有相关改善的患者。 通过这种方式，可以确定干预可能最有用的亚组。

数据分析计划 如前所述，将在每个心率间隔收集收缩力测量值。 这些可以针对每个患者的心率绘制，以获得每个患者的三个新变量（峰值收缩力、峰值收缩力的心率和 FFR 的斜率）。 将为具有标准 LV 输出的每个人创建一条曲线，然后将其与从高输出起搏期间收集的数据创建的相同曲线进行比较。 然后将比较两条曲线之间三个关键变量的差异。

另一个关键的次要目标是探索关键基线临床变量之间的关系：1) 心力衰竭病因（缺血性/非缺血性）、糖尿病 (Y/N) 和基线射血分数（作为连续变量）及其影响高输出左心室起搏对心脏收缩力的影响超过了对该人最佳的临界心率范围。

B 部分：

研究设计：这将是一项随机安慰剂对照的交叉试点研究，旨在确定高输出计划锻炼与患者的相关性。 为该参与者的超声心动图评估（A 部分）提供的随机顺序将再次使用。

方法：将连续招募 40 名参加者，以提供 25 个可评估的配对数据集，由于对高输出设置的不容忍，这部分研究接受高达 35% 的退出率。 患者将按照相同的方案，间隔一周（但在一天的同一时间）进行两次心肺运动测试，在此期间，他们的设备将以随机顺序进行编程，以提供左心室导线上的高输出起搏或正常设置. 在测试期间，患者将对他们的症状进行评分。 在每次运动测试期间，不设盲的心脏生理学家将监测心电图。 盲人观察者和患者都看不到心电图仪。 这种安排以前运作良好。

数据分析计划：有关症状的心肺运动测试数据（来自博格量表）可能与通气、耗氧量和工作量的客观测量有关。 超声心动图期间通过高输出起搏发现的力频率关系的差异可以与运动测试期间看到的差异相关。

工作包2：

简介：本工作包的主要目的是确定高输出起搏的长期影响，同时提供有关安全性、耐受性和电池寿命的信息。

研究设计：这将是一项随机、受控的平行试验研究，其中比较对象是标准输出编程。

方法：将连续招募 70 名参加者以提供 50 个可评估的配对数据集（每组 25 个），由于对高输出设置的不容忍和较长的随访期，接受这部分研究可能有 30% 的退出率- 较低，因为工作包 1 B 部分中不能容忍高输出起搏的参与者不太可能被要求参加工作包 2。利兹 CTRU 将在基线评估后进行随机化，（超声心动图、运动测试、血液测试包括 B 型钠尿肽和起搏器电池寿命），他们将提供电话服务以确定分配和使用最小化平衡关键基线变量：糖尿病 (Y/N)、病因学（缺血性/非缺血性）。未设盲的心脏生理学家将起搏器装置编程为“高”输出设置（旨在扩展脉冲宽度并将振幅增加到最大容忍度）或“低”输出设置（不改变基线设置）。 患者将在一周内接到电话询问心绞痛和膈神经刺激，然后在 6 个月时再次接到电话，届时将重复基线评估。

统计方面的考虑：考虑到由于撤回 30% 的同意而从第二次测试中退出的情况，为了在每组中获得 25 个配对的可评估数据集，将招募 70 名患者。

数据分析计划：主要分析将侧重于运动时间的变化，以及 1) 生活质量 2) 改良 Packer 评分和 3) 6 个月时左心室结构和功能变化的关键次要终点。 更复杂的分析将评估患者对运动时间或左心室重塑的具体反应是否有所不同，以及这些是否与力频率关系或收缩力测量的变化程度有关。 这将有助于确定哪些人可能会从编程更改中获益更多。 通过这种方式，将提供用于起搏器编程个性化的附加信息，因为高输出起搏可能对电池寿命产生不利影响，因此可能只有具有临床相关改善或持续症状的患者才会被提出进行此类重新编程。