Adaptando a Saída do Marcapasso à Fisiologia na Insuficiência Cardíaca Crônica

HIPÓTESE ORIGINAL Aumentar o débito de estimulação ventricular esquerda do marca-passo é seguro e bem tolerado, e aumenta a capacidade de exercício agudo e de longo prazo e a qualidade de vida por meio da melhora da função ventricular esquerda em uma variedade de frequências cardíacas.

O projeto consiste em dois pacotes de trabalho estreitamente relacionados.

OBJETIVOS - PACOTE DE TRABALHO 1

1. Determinar se a estimulação de alto débito do eletrodo do ventrículo esquerdo (LV) em receptores de TRC aumenta agudamente a contratilidade ventricular esquerda em uma faixa de frequências cardíacas e as características clínicas basais que preveem isso;
2. Estabelecer a proporção de pacientes nos quais a estimulação de alto débito não é possível devido à estimulação do nervo frênico;
3. Determinar se a estimulação de alto débito melhora agudamente o tempo de exercício em uma esteira.

OBJETIVOS - PACOTE DE TRABALHO 2

1. Determinar se a estimulação ventricular esquerda de alto débito a longo prazo (6 meses) está associada a benefícios orientados para o paciente no tempo de exercício em esteira e na qualidade de vida
2. Para determinar se a estimulação ventricular esquerda de alta saída de longo prazo (6m) é segura e tolerada e quais efeitos essa abordagem tem na longevidade da bateria

HISTÓRICO Insuficiência cardíaca crônica e terapia de ressincronização cardíaca Mesmo quando prescrita terapia médica e de dispositivos ideais, os pacientes com insuficiência cardíaca crônica sofrem uma redução persistente na qualidade de vida, principalmente devido à falta de ar e à fadiga durante o exercício. A origem desses sintomas é multifatorial, mas, apesar da crescente apreciação da influência das adaptações periféricas na tolerância ao exercício, o fator chave no início e persistência dos sintomas é a contratilidade cardíaca prejudicada tanto em repouso quanto na faixa relevante de frequência cardíaca. Embora a terapia de ressincronização cardíaca (CRT) forneça um poderoso complemento à terapia médica no terço dos pacientes com contração dissíncrona, muitos pacientes permanecem sintomáticos apesar da CRT, levando a uma série de adaptações de estimulação para tentar melhorar ainda mais a tecnologia. Os eletrodos ventriculares esquerdos padrão agora incluem quatro pólos a partir dos quais um estímulo de estimulação pode ser administrado seletivamente ou em paralelo (estimulação multiponto), e cada um dos fabricantes inclui software automatizado para ajustar o tempo intraventricular e interventricular. Apesar disso, a 'taxa de resposta' na prática clínica, seja qual for a medida, permanece solidamente em torno de 30%. Embora, no geral, esses avanços possam ser neutros, mais eletrodos de estimulação e programas automáticos para medir e ajustar o tempo têm um custo de longevidade da bateria. Para combater isso, muitos sistemas agora incluem algoritmos de avaliação de captura automática que ajustam o estímulo de estimulação para baixo em resposta à captura LV bem-sucedida e para cima na sua ausência. Estes demonstraram uma amplitude média reduzida do estímulo de estimulação.

Embora a longevidade do dispositivo seja um dos principais contribuintes para a relação custo-benefício, a longevidade da bateria pode não ser uma variável importante para pessoas com insuficiência cardíaca, para quem o objetivo principal é manter ou melhorar sua qualidade de vida. Dados de 76 pacientes consecutivos implantados com um dispositivo CRT entre 2008-2010 demonstram que mais de 60% não sobreviveram o suficiente para exigir um segundo dispositivo. A falha em sobreviver à substituição do gerador foi maior em pessoas com pior função VE, piores sintomas e naqueles nos quais não houve melhora sintomática. Nossos dados sugerem, portanto, que, em contraste com a situação dos marcapassos implantados para tratar a bradicardia, a longevidade da bateria pode ser menos importante em pessoas com insuficiência cardíaca. Nosso grupo de Envolvimento e Engajamento do Paciente e do Público foi de fato dividido nessas linhas. As pessoas com boa qualidade de vida desejam uma bateria de longa duração, enquanto aquelas com sintomas persistentes se contentam em aceitar uma longevidade reduzida da bateria se isso beneficiar seus sintomas.

Como determinar a relação força-frequência em humanos A maioria dos trabalhos sobre a relação força-frequência (FFR), incluindo a expressão e a função de mecanismos celulares e respostas contráteis, foi realizada ex-vivo em tiras miocárdicas de corações explantados durante o transplante ou de material de biópsia . A avaliação da contratilidade, e especificamente do FFR, in vivo requer um aumento controlado da frequência cardíaca e uma medida confiável da contratilidade que pode ser obtida de forma não invasiva usando ultrassom cardíaco para medir a pressão sistólica final do VE (LVESP) e o volume sistólico final do VE (LVESV). Estes são divididos entre si (LVESP/LVESV) para fornecer uma razão de volume de pressão sistólica final (LVESPVR). O LVESP e o LVESV podem ser medidos por técnicas invasivas e estimados por técnicas não invasivas. Após discussão com nosso fórum PPI para verificar a aceitabilidade, selecionei uma abordagem ecocardiográfica (ultrassonografia cardíaca). Usando o ultrassom cardíaco, a contratilidade pode ser estimada a partir de imagens bidimensionais ou por Doppler tecidual. Usando imagens 2D para medir o índice de volume sistólico final (LVESVi =LVESV/área de superfície corporal (BSA)) e usando a PAS como substituto da pressão sistólica final do VE, pode-se estimar a contratilidade como PAS/LVESVi. Este substituto da contratilidade foi validado contra métodos invasivos. , Medições repetidas podem ser feitas e a inclinação do FFR pode então ser calculada como a razão entre alteração de PAS/LVESVi desde a linha de base / aumento de FC desde a linha de base. Frequência cardíaca crítica (frequência cardíaca ideal) é a frequência cardíaca na qual a PAS/LVESVi atinge o valor máximo ou aquela além da PAS/LVESVi diminuiu 5%. Em um teste negativo (aquele em que não há aumento da contratilidade com a FC), a frequência cardíaca crítica é a frequência cardíaca basal. Os métodos não invasivos requerem a suposição de que a LVESP está intimamente relacionada à pressão arterial sistólica (PAS). Isso introduz uma aproximação, especialmente em indivíduos mais jovens, mas principalmente existe uma estreita relação entre a pressão sistólica periférica e a pressão sistólica final do VE e será assumido que qualquer erro é sistematicamente distribuído ao longo de todo o FFR nos indivíduos.

Justificativa para aumentar a saída do marcapasso em pessoas com insuficiência cardíaca Dados publicados limitados sugerem que uma estimulação de saída mais alta pode levar a um melhor tempo de despolarização e melhor hemodinâmica do VE. Não se sabe se isso se traduzirá em melhor tolerância ao exercício ou qualidade de vida com perda aceitável da longevidade da bateria. É provável que esse equilíbrio dependa de fatores individuais do paciente e do grau de melhora observado em um indivíduo. O presente projeto visa fornecer informações sobre a eficácia em toda a população e em grupos de indivíduos, permitindo também alguma descrição dos mecanismos do efeito através do exame de alterações na função cardíaca em repouso e a relação força-frequência como um substituto de exercício.

Este estudo responderá a várias dessas perguntas e fornecerá dados-piloto importantes para um estudo maior que explorará os benefícios de otimizar a programação do marcapasso dos pacientes para sua situação individual.

PLANO DE INVESTIGAÇÃO Pacote de trabalho 1 Parte A Introdução A presente proposta usará marcapassos ou desfibriladores CRT existentes em pacientes com ICC para explorar os efeitos clínicos do aumento da saída de estimulação do eletrodo ventricular esquerdo na função cardíaca e no tempo de exercício em uma esteira e também para estabelecer se as mudanças em resposta à intervenção referem-se à linha de base clínica, como etiologia, comorbidades e gravidade.

Métodos: 105 pacientes com ICC estável devido à disfunção sistólica do ventrículo esquerdo com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% e um dispositivo CRT serão convidados a comparecer às instalações de pesquisa clínica na Leeds General Infirmary, com o objetivo de 90 conjuntos de dados completos. Cada paciente será submetido a um interrogatório de marcapasso ecocardiográfico em repouso para verificar a estimulação do nervo frênico e estabelecer opções para vetores de estimulação. Dados demográficos e clínicos (incluindo duração dos sintomas de insuficiência cardíaca), terapia médica, estado sintomático atual, FC em repouso e pressão arterial serão registrados. Pacientes sem um teste de exercício cardiopulmonar de <6 meses atrás em seu registro clínico serão então submetidos a um teste de exercício para descrever o pico de consumo de oxigênio e o tempo de exercício.

Terapia médica A terapia médica será continuada durante todo o período. Embora os betabloqueadores possam atenuar a resposta contrátil induzida pela frequência de força no coração normal na ICC, a redução da FC pode melhorar o FFR neutralizando as propriedades inotrópicas negativas dos betabloqueadores. A digitálica também tem efeitos sobre o FFR ao aumentar os níveis de sódio intracelular, o que aumenta o influxo de cálcio, restaurando o FFR. , o que pode explicar o efeito inotrópico positivo dos glicosídeos cardíacos, além de suas propriedades limitantes da frequência cardíaca. No entanto, esses agentes são essenciais na ICC e as informações obtidas na sua ausência não refletiriam a situação usual para a maioria dos pacientes com ICC.

Ritmo atrial A fibrilação atrial (FA) é uma disritmia comum na ICC. Se os pacientes com FA têm um FFR anormal é desconhecido. Pacientes com FA não serão excluídos, a menos que a frequência cardíaca esteja mal controlada (>80bts/min).

Protocolo de estimulação As imagens serão coletadas em repouso conforme descrito acima, após o que a randomização será realizada pela Leeds Clinical Trials Research Unit, que fornecerá um serviço telefônico para determinar a ordem da programação. O fisiologista cardíaco não cego irá então programar o marcapasso para uma configuração de saída 'alta' (com o objetivo de estender a largura de pulso e aumentar a amplitude para o máximo tolerado) ou uma configuração de saída 'padrão' (sem alteração nas configurações da linha de base). O paciente e o ecocardiografista não saberão da alocação. A estimulação auricular será iniciada no modo AAI a 45 batimentos/min (ou o próximo 'valor redondo' mais elevado acima da frequência cardíaca de referência). Após quatro minutos, as imagens serão gravadas e a frequência de estimulação será então aumentada em um intervalo de 15 batidas passo a passo com imagens gravadas a cada quatro minutos. Este aumento gradual será repetido até que a freqüência cardíaca máxima prevista de acordo com o cálculo de Astrand (220 anos) seja atingida. Neste ponto, os dados de pico serão coletados e a estimulação retornará às configurações de linha de base. Cinco minutos após o término da estimulação atrial, um conjunto final de imagens e uma pressão arterial serão registrados. A angina pectoris também interromperá o teste e a frequência cardíaca poderá voltar ao normal. Após 10 minutos, este procedimento será repetido com a saída da derivação ventricular esquerda programada para outra configuração (alta saída ou saída padrão).

Medição da PA A pressão sistólica (PAS) medida usando um manguito de pressão arterial manual e um estetoscópio padrão será usada como um substituto para a pressão LV sistólica final. O SBP será registrado como o ponto onde o primeiro som de batida ocorre por 2 batimentos consecutivos.

Gravação de imagem e análise de imagem Ecocardiografia de linha de base completa será realizada com imagens em escala de cinza e Doppler tecidual registradas nas visualizações de duas e quatro câmaras usando harmônicos para melhorar a definição das bordas, se necessário. Mais imagens serão gravadas a cada aumento de frequência de 15 batimentos durante o protocolo. As imagens serão armazenadas no sistema de imagem digital 'echopac' e analisadas offline de forma anônima e aleatória (com dados de RH removidos). Todas as análises ecocardiográficas serão realizadas off-line com o observador cego para o estado clínico do paciente. Essa análise incluirá um cálculo dos volumes diastólico final e sistólico final do VE usando o método dos discos biplanos (de Simpson modificado) traçando a borda endocárdica excluindo os músculos papilares. Uma média de três medições será usada na análise final. O quadro na onda R será considerado como diástole final e o quadro com a menor cavidade do VE, como sístole final.61 A inclinação da fração de ejeção do exercício será calculada com o melhor ajuste linear dos valores da fração de ejeção do estresse. O índice de volume sistólico final do VE (LVESVi) será calculado em cada estágio como LVESV/área de superfície corporal.

Cálculo do FFR A contratilidade em cada FC será calculada conforme descrito anteriormente usando: [SBP/LVESVi] e um gráfico suavizado plotado para cada paciente para definir o pico de contratilidade, a inclinação do FFR e a FC ideal para contratilidade. A inclinação do FFR será então calculada como a razão entre o aumento de PAS/LVESVi (da linha de base para a frequência cardíaca ideal)/aumento da FC (da linha de base para a frequência cardíaca ideal). O FFR será definido como ascendente quando o pico de PAS/LVESVi do exercício for maior do que a linha de base em valores intermediários de estresse (Figura 2) e bifásico quando uma inclinação inicial ascendente for seguida por uma tendência descendente). Em um padrão bifásico, a frequência cardíaca ideal será a frequência cardíaca além da qual a PAS/LVESVi diminui em 5%. A inclinação do FFR será classificada como negativa se a frequência cardíaca ideal for a frequência cardíaca inicial, ou seja, se a inclinação for descendente. Os investigadores esperam que a reprodutibilidade seja satisfatória, uma vez que esse método de cálculo do volume ventricular esquerdo durante o eco é amplamente utilizado e aceito. Além disso, a avaliação do volume sistólico final tem maior reprodutibilidade do que o volume diastólico final das imagens de eco, e apenas o primeiro será utilizado no cálculo. 10 pacientes selecionados aleatoriamente serão convidados para uma segunda visita e a análise de imagem também será repetida em outros 10 pacientes selecionados aleatoriamente para documentar a reprodutibilidade da coleta e análise de dados.

Considerações estatísticas Embora a coleta de dados seja direta, os estágios posteriores da análise exigirão modelagem estatística complexa. Subgrupos pré-especificados serão pacientes com e sem cardiopatia isquêmica, pacientes com e sem diabetes mellitus tipo II, pacientes com e sem resposta ecocardiográfica desde o implante (melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 5% OU melhora no volume sistólico final do ventrículo esquerdo índice >15%) e pacientes que sentem ou não tiveram uma melhora relevante nos sintomas após o implante de TRC. Desta forma, pode ser possível identificar subgrupos nos quais a intervenção pode ser mais útil.

Plano de análise de dados Conforme descrito, uma medida de contratilidade será coletada em cada intervalo de frequência cardíaca. Estes podem ser plotados contra a frequência cardíaca para cada paciente para alcançar três novas variáveis ​​por paciente (pico de contratilidade, frequência cardíaca para pico de contratilidade e a inclinação do FFR). Uma curva será criada para cada indivíduo com débito LV padrão e, em seguida, será comparada com a mesma curva criada a partir dos dados coletados durante a estimulação de alto débito. A diferença nas três variáveis-chave entre as duas curvas será então comparada.

Outro objetivo secundário importante é explorar a relação entre as principais variáveis ​​clínicas basais: 1) etiologia da insuficiência cardíaca (isquêmica/não isquêmica), diabetes mellitus (S/N) e fração de ejeção basal (como uma variável contínua) e a influência de estimulação ventricular esquerda de alto débito na contratilidade cardíaca na faixa crítica de frequência cardíaca ideal para aquele indivíduo.

Parte B:

Desenho do estudo: Este será um estudo piloto randomizado, cruzado, controlado por placebo, projetado para estabelecer a relevância para os pacientes de exercícios com programação de alto rendimento. A ordem de randomização fornecida para a avaliação do ecocardiograma (Parte A) para este participante será usada uma segunda vez.

Métodos: 40 participantes consecutivos serão inscritos para fornecer 25 conjuntos de dados emparelhados avaliáveis, aceitando até uma possível taxa de desistência de 35% desta parte do estudo devido à intolerância da configuração de alto rendimento. Os pacientes serão submetidos a dois testes de exercício cardiopulmonar com uma semana de intervalo (mas no mesmo horário do dia) no mesmo protocolo, durante o qual seu dispositivo será programado em ordem aleatória para fornecer estimulação de alto débito no eletrodo ventricular esquerdo ou configurações normais . Durante o teste, os pacientes pontuarão seus sintomas. Durante cada teste de exercício, o fisiologista cardíaco não cego monitorará o eletrocardiógrafo. Nem o observador cego nem o paciente terão visão do eletrocardiógrafo. Este arranjo funcionou bem anteriormente.

Plano de análise dos dados: Os dados dos testes de esforço cardiopulmonar relativos aos sintomas (da escala de Borg) podem ser relacionados a medidas objetivas de ventilação, consumo de oxigênio e carga de trabalho. A diferença na relação de frequência de força por estimulação de alto débito encontrada durante a ecocardiografia pode então ser relacionada às diferenças observadas durante os testes de esforço.

Pacote de trabalho 2:

Introdução: O principal objetivo deste pacote de trabalho é determinar o efeito de longo prazo da estimulação de alto débito, além de fornecer informações sobre segurança, tolerabilidade e longevidade da bateria.

Desenho do estudo: Este será um estudo piloto paralelo, randomizado e controlado, onde o comparador será a programação de saída padrão.

Métodos: 70 participantes consecutivos serão inscritos para fornecer 50 conjuntos de dados emparelhados avaliáveis ​​(25 por grupo), aceitando uma possível taxa de desistência de 30% desta parte do estudo devido à intolerância da configuração de alto rendimento e período de acompanhamento mais longo - menor porque os participantes no Workpackage 1 Parte B que não toleraram estimulação de alto débito têm menos probabilidade de serem convidados a participar no Workpackage 2. A randomização será realizada pelo Leeds CTRU após a avaliação inicial (ecocardiografia, teste de esforço, exames de sangue incluindo peptídeo natriurético tipo B e longevidade da bateria do marcapasso), que fornecerá um serviço telefônico para determinar a alocação e equilibrar as variáveis ​​basais críticas usando a minimização: diabetes mellitus (S/N), etiologia (isquêmica/não isquêmica). O fisiologista cardíaco não cego programará o marcapasso para uma configuração de saída 'alta' (com o objetivo de estender a largura de pulso e aumentar a amplitude até o máximo tolerado) ou uma configuração de saída 'baixa' (sem alteração nas configurações da linha de base). Os pacientes receberão um telefonema em uma semana para perguntar sobre angina e estimulação do nervo frênico e novamente em 6 meses, quando as avaliações iniciais serão repetidas.

Considerações estatísticas: Considerando uma desistência do segundo teste devido à retirada do consentimento de 30%, para atingir 25 conjuntos de dados avaliáveis ​​pareados em cada grupo, 70 pacientes serão recrutados.

Plano de análise de dados: A análise primária se concentrará na mudança no tempo de exercício, com os principais objetivos secundários de mudança em 1) qualidade de vida 2) pontuação de Packer modificada e 3) estrutura e função ventricular esquerda em 6 meses. Uma análise mais complexa avaliará se a resposta dos pacientes especificamente ao tempo de exercício ou à remodelação ventricular esquerda varia e se está relacionada ao grau de alteração da relação força-frequência ou medidas de contratilidade. Isso ajudará a identificar pessoas que podem se beneficiar mais com a mudança de programação. Desta forma, serão fornecidas informações adicionais para a personalização da programação do marcapasso, uma vez que a estimulação de alto débito pode ter um efeito adverso na longevidade da bateria, de modo que talvez apenas pacientes com melhora clinicamente relevante ou com sintomas persistentes sejam encaminhados para tal reprogramação.