Přizpůsobení výkonu kardiostimulátoru fyziologii chronického srdečního selhání

PŮVODNÍ HYPOTÉZA Zvýšení výkonu stimulace levé komory kardiostimulátorem je bezpečné a dobře tolerované a zvyšuje akutní a dlouhodobou zátěžovou kapacitu a kvalitu života prostřednictvím zlepšené funkce levé komory v celém rozsahu srdečních frekvencí.

Projekt se skládá ze dvou úzce souvisejících pracovních balíčků.

CÍLE – PRACOVNÍ BALÍČEK 1

1. Zjistit, zda vysokovýkonná stimulace z levé komory (LV) u příjemců CRT akutně zvyšuje kontraktilitu levé komory v rozsahu srdečních frekvencí a základních klinických rysů, které to předpovídají;
2. Stanovit podíl pacientů, u kterých není možná stimulace s vysokým výstupem kvůli stimulaci bráničního nervu;
3. Určení, zda stimulace s vysokým výkonem akutně zkracuje dobu cvičení na běžeckém pásu.

CÍLE – PRACOVNÍ BALÍČEK 2

1. Zjistit, zda je dlouhodobější (6 měsíců) vysokovýkonová stimulace levé komory spojena s přínosem pro pacienta, pokud jde o dobu cvičení na běžícím pásu a kvalitu života
2. Zjistit, zda je dlouhodobá (6 m) vysokovýkonná levokomorová stimulace bezpečná a tolerovaná a jaké účinky má tento přístup na životnost baterie

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Chronické srdeční selhání a srdeční resynchronizační terapie [0002] I když je předepsána optimální lékařská a přístrojová terapie, pacienti s chronickým srdečním selháním trpí trvalým snížením kvality života, zejména kvůli dušnosti a únavě při cvičení. Původ těchto příznaků je multifaktoriální, ale i přes rostoucí uznání vlivu periferních adaptací na toleranci zátěže je klíčovým faktorem iniciace a přetrvávání příznaků porucha srdeční kontraktility jak v klidu, tak v příslušném rozsahu srdeční frekvence. Zatímco srdeční resynchronizační terapie (CRT) poskytuje u třetiny pacientů s dyssynchronní kontrakcí silný doplněk k lékařské terapii, mnoho pacientů zůstává symptomatických navzdory CRT, což vede k řadě adaptací stimulace, aby se pokusila technologii dále vylepšit. Standardní levokomorové elektrody nyní obsahují čtyři póly, z nichž lze stimulovat stimulaci selektivně nebo paralelně (vícebodová stimulace), a každý z výrobců obsahuje automatizovaný software pro úpravu intraventrikulárního a interventrikulárního časování. Navzdory tomu zůstává „míra odpovědi“ v klinické praxi, jakkoli měřená, pevně kolem 30 %. Ačkoli celkově mohou být tyto pokroky neutrální, více stimulačních elektrod a automatických programů pro měření a úpravu načasování stojí za životnost baterie. Aby se tomu zabránilo, mnoho systémů nyní obsahuje algoritmy pro automatické vyhodnocení záchytu, které upravují stimulační stimul směrem dolů v reakci na úspěšné zachycení LV a směrem nahoru, pokud chybí. Ty prokázaly sníženou průměrnou amplitudu stimulačního stimulu.

Přestože životnost zařízení je klíčovým přispěvatelem k efektivitě nákladů, životnost baterie nemusí být důležitou proměnnou pro lidi se srdečním selháním, pro které je primárním cílem udržení nebo zlepšení kvality jejich života. Údaje od 76 po sobě jdoucích pacientů, kterým bylo v letech 2008–2010 implantováno zařízení CRT, ukazují, že více než 60 % nepřežilo dostatečně dlouho na to, aby vyžadovalo druhé zařízení. Neschopnost přežít do výměny generátoru byla vyšší u lidí s horší funkcí LK, horšími příznaky au těch, u kterých nedošlo k žádnému symptomatickému zlepšení. Naše údaje proto naznačují, že na rozdíl od situace u kardiostimulátorů implantovaných k léčbě bradykardie může být životnost baterie u lidí se srdečním selháním méně důležitá. Naše skupina pro zapojení pacientů a veřejnosti a zapojení byla skutečně rozdělena v tomto smyslu. Lidé s dobrou kvalitou života chtějí dlouhou výdrž baterie, zatímco lidé s přetrvávajícími příznaky se spokojili s tím, že se smířili se sníženou životností baterie, pokud by to prospělo jejich příznakům.

Jak určit vztah mezi silou a frekvencí u lidí Většina prací na vztahu mezi silou a frekvencí (FFR) včetně exprese a funkce buněčných mechanismů a kontraktilních reakcí byla provedena ex-vivo v proužcích myokardu buď z explantovaných srdcí během transplantace, nebo z bioptického materiálu . Hodnocení kontraktility, a konkrétně FFR, in vivo vyžaduje kontrolované zvýšení srdeční frekvence a spolehlivé měření kontraktility, kterého lze dosáhnout neinvazivně pomocí srdečního ultrazvuku k měření koncového systolického tlaku LV (LVESP) a koncového systolického objemu LV (LVESV). Ty jsou navzájem rozděleny (LVESP/LVESV), aby se získal poměr objemu koncového systolického tlaku (LVESPVR). LVESP a LVESV mohou být měřeny invazivními a odhadnuty neinvazivními technikami. Po diskusi s naším PPI fórem za účelem ověření přijatelnosti jsem zvolil echokardiografický (kardiologický ultrazvuk) přístup. Pomocí ultrazvuku srdce lze odhadnout kontraktilitu buď z 2-rozměrných snímků, nebo pomocí tkáňového dopplerovského zobrazení. Použitím 2D snímků k měření indexu end-systolického objemu (LVESVi =LVESV/Body surface area (BSA)) a použitím SBP jako náhrady za end-systolický tlak LV lze odhadnout kontraktilitu jako SBP/LVESVi. Tato náhrada kontraktility byla ověřena proti invazivním metodám. , Lze provést opakovaná měření a sklon FFR lze vypočítat jako poměr mezi změnou SBP/LVESVi od výchozí hodnoty / zvýšením srdeční frekvence od výchozí hodnoty. Kritická tepová frekvence (optimální tepová frekvence) je tepová frekvence, při které SBP/LVESVi dosáhne maximální hodnoty nebo při níž SBP/LVESVi klesl o 5 %. V negativním testu (tam, kde nedochází ke zvýšení kontraktility s HR) je kritická srdeční frekvence základní srdeční frekvence. Neinvazivní metody vyžadují předpoklad, že LVESP úzce souvisí se systolickým krevním tlakem (SBP). To představuje aproximaci, zejména u mladších jedinců, ale většinou existuje úzký vztah mezi periferním systolickým a end-systolickým tlakem LK a bude se předpokládat, že jakákoliv chyba je systematicky distribuována podél celé FFR u jednotlivců.

Odůvodnění pro zvýšení výkonu kardiostimulátoru u lidí se srdečním selháním Omezené publikované údaje naznačují, že stimulace s vyšším výkonem může vést k lepšímu načasování depolarizace a lepší hemodynamice LK. Zda se to promítne do lepší tolerance cvičení nebo kvality života s přijatelnou ztrátou životnosti baterie, není známo. Tato rovnováha bude pravděpodobně záviset na individuálních faktorech pacienta a stupni zlepšení pozorovaného u jednotlivce. Tento projekt si klade za cíl poskytnout informace o účinnosti v celé populaci a ve skupinách jednotlivců a zároveň umožnit určitý popis mechanismů účinku prostřednictvím zkoumání změn srdeční funkce v klidu a vztahu síla-frekvence jako náhrady za cvičení.

Tato studie odpoví na několik z těchto otázek a poskytne klíčová pilotní data pro rozsáhlejší studii, která prozkoumá výhody optimalizace programování kardiostimulátorů pacientů podle jejich individuální situace.

PLÁN VYŠETŘOVÁNÍ Pracovní balíček 1 Část A Úvod Tento návrh využije stávající kardiostimulátory nebo defibrilátory CRT u pacientů s CHF k prozkoumání klinických účinků zvýšeného stimulačního výstupu z elektrody levé komory na srdeční funkci a dobu cvičení na běžícím pásu a také ke zjištění, zda změny v reakci na intervenci se týkají výchozích klinických stavů, jako je etiologie, komorbidity a závažnost.

Metody: 105 pacientů se stabilním CHF v důsledku systolické dysfunkce levé komory s ejekční frakcí levé komory < 50 % a CRT zařízením bude pozváno k účasti na klinickém výzkumném pracovišti v Leeds General Infirmary s cílem získat 90 úplných souborů dat. Každý pacient podstoupí klidové echokardiografické vyšetření kardiostimulátoru, aby se zkontrolovala stimulace bráničního nervu a aby se stanovily možnosti pro stimulační vektory. Budou zaznamenány demografické a klinické údaje (včetně trvání příznaků srdečního selhání), léčebná terapie, aktuální symptomatický stav, klidová srdeční frekvence a krevní tlak. Pacienti bez kardiopulmonálního zátěžového testu z doby před < 6 měsíci ve svém klinickém záznamu pak podstoupí zátěžový test, který popíše maximální spotřebu kyslíku a dobu zátěže.

Léčebná terapie Léčebná terapie bude pokračovat po celou dobu. Ačkoli beta-blokátory mohou u normálního srdce při CHF otupit kontrakční odezvu indukovanou frekvencí síly, snížení srdeční frekvence může zlepšit FFR, čímž působí proti negativně inotropním vlastnostem ß-blokátorů. Digitalis má také účinky na FFR zvýšením intracelulárních hladin sodíku, což zvyšuje přítok vápníku a obnovuje FFR. , což může vysvětlit pozitivně inotropní účinek srdečních glykosidů kromě jejich vlastností omezujících srdeční frekvenci. Tyto látky jsou však u CHF zásadní a informace získané bez jejich nepřítomnosti by neodrážely obvyklou situaci u většiny pacientů s CHF.

Síňový rytmus Fibrilace síní (AF) je běžnou dysrytmií u CHF. Není známo, zda mají pacienti s AF abnormální FFR. Pacienti s FS nebudou vyloučeni, pokud není srdeční frekvence špatně kontrolována (>80 bts/min).

Stimulační protokol Snímky budou shromažďovány v klidu, jak je popsáno výše, a poté provede randomizaci Leeds Clinical Trials Research Unit, která poskytne telefonní službu k určení pořadí programování. Neoslepený srdeční fyziolog poté naprogramuje kardiostimulátor na nastavení „vysokého“ výstupu (s cílem rozšířit šířku pulzu a zvýšit amplitudu na maximum tolerované hodnoty) nebo „standardní“ nastavení výstupu (beze změny výchozího nastavení). Pacient ani echokardiograf o přidělení nebudou vědět. Síňová stimulace bude zahájena v režimu AAI rychlostí 45 tepů/min (nebo další nejvyšší „kulatou hodnotou“ nad základní srdeční frekvencí). Po čtyřech minutách budou snímky zaznamenávány a stimulační frekvence se bude postupně zvyšovat v 15-ti tepových intervalech, přičemž snímky budou zaznamenávány každé čtyři minuty. Toto postupné zvyšování se bude opakovat, dokud nebude dosaženo maximální předpokládané srdeční frekvence podle výpočtu Astranda (220 let). V tomto okamžiku budou shromážděna data píku a stimulace se poté vrátí na výchozí nastavení. Pět minut po ukončení síňové stimulace bude zaznamenána poslední sada snímků a krevní tlak. Angina pectoris také zastaví test a srdeční frekvence se vrátí do normálu. Po 10 minutách se tento postup zopakuje s výstupem levokomorové elektrody naprogramovaným na jiné nastavení (buď vysoký výstup, nebo standardní výstup).

Měření TK Systolický tlak (SBP) měřený pomocí manuální manžety krevního tlaku a standardního stetoskopu bude použit jako náhrada za end-systolický tlak LK. SBP bude zaznamenán jako bod, ve kterém zazní první zvuk klepnutí po 2 po sobě jdoucí doby.

Záznam obrazu a analýza obrazu Úplná základní echokardiografie bude provedena se snímky ve stupních šedi a tkáňovými dopplerovskými snímky zaznamenanými ve dvou a čtyřkomorových zobrazeních s použitím harmonických pro zlepšení rozlišení hranic, pokud je to nutné. Další snímky budou zaznamenány při každém zvýšení frekvence o 15 tepů během protokolu. Snímky budou uloženy v digitálním zobrazovacím systému „echopac“ a analyzovány offline anonymním a náhodným způsobem (s odstraněnými HR data). Všechny echokardiografické analýzy budou prováděny offline s pozorovatelem zaslepeným vzhledem ke klinickému stavu pacienta. Tato analýza bude zahrnovat výpočet koncových diastolických a koncových systolických objemů LK pomocí metody biplaninových disků (modifikovaný Simpsonův) sledováním endokardiální hranice s vyloučením papilárních svalů. V konečné analýze bude použit průměr ze tří měření. Rám na R-vlně bude považován za koncovou diastolu a snímek s nejmenší dutinou LV za koncovou systolu.61 Sklon ejekční frakce zátěže bude vypočítán s lineárním nejlepším přizpůsobením z hodnot ejekční frakce napětí. Index end-systolického objemu levé komory (LVESVi) bude vypočítán v každé fázi jako LVESV/plocha povrchu těla.

Výpočet FFR Kontraktilita při každé srdeční frekvenci se vypočte, jak bylo popsáno výše, pomocí: [SBP/LVESVi] a vyhlazeného grafu vyneseného pro každého pacienta, aby se definovala maximální kontraktilita, sklon FFR a optimální srdeční frekvence pro kontraktilitu. Směrnice FFR se pak vypočítá jako poměr mezi zvýšením SBP/LVESVi (od výchozí hodnoty k optimální srdeční frekvenci)/zvýšení srdeční frekvence (od výchozí hodnoty k optimální srdeční frekvenci). FFR bude definována jako vzestupná, když je vrchol zátěže SBP/LVESVi vyšší než výchozí hodnota při středních hodnotách stresu (obrázek 2), a dvoufázová, když po počátečním vzestupu následuje trend sestupného sklonu. V bifázickém vzoru bude optimální srdeční frekvence taková srdeční frekvence, po jejímž překročení SBP/LVESVi klesá o 5 %. Sklon FFR bude klasifikován jako negativní, pokud je optimální srdeční frekvence počáteční srdeční frekvence, tj. sklon klesá. Výzkumníci očekávají, že reprodukovatelnost bude uspokojivá, protože tato metoda výpočtu objemu levé komory během echa je široce používána a přijímána. Hodnocení end-systolického objemu má navíc vyšší reprodukovatelnost než end-diastolický objem z echosnímků a při výpočtu bude použit pouze první. 10 náhodně vybraných pacientů bude pozváno na druhou návštěvu a obrazová analýza bude také zopakována u 10 dalších náhodně vybraných pacientů, aby se doložila reprodukovatelnost sběru a analýzy dat.

Statistické úvahy Ačkoli je sběr dat přímočarý, pozdější fáze analýzy budou vyžadovat složité statistické modelování. Předem specifikované podskupiny budou pacienti s ischemickou chorobou srdeční a bez ní, pacienti s diabetes mellitus II. typu a bez ní, pacienti s echokardiografickou odpovědí od implantace i bez ní (zlepšení ejekční frakce levé komory > 5 % NEBO zlepšení koncového systolického objemu levé komory index > 15 %) a pacienti, kteří mají nebo nemají pocit, že po implantaci CRT zaznamenali významné zlepšení symptomů. Tímto způsobem by bylo možné identifikovat podskupiny, ve kterých by mohla být intervence nejužitečnější.

Plán analýzy dat Jak bylo popsáno, měření kontraktility bude shromažďováno v každém intervalu srdeční frekvence. Ty mohou být vyneseny proti srdeční frekvenci pro každého pacienta, aby se dosáhlo tří nových proměnných na pacienta (vrcholová kontraktilita, srdeční frekvence pro maximální kontraktilitu a sklon FFR). Pro každého jedince se standardním výstupem LV se vytvoří křivka a poté se porovná se stejnou křivkou vytvořenou z dat shromážděných během stimulace s vysokým výstupem. Poté bude porovnán rozdíl ve třech klíčových proměnných mezi dvěma křivkami.

Dalším klíčovým sekundárním cílem je prozkoumat vztah mezi klíčovými základními klinickými proměnnými: 1) etiologií srdečního selhání (ischemická/neischemická), diabetes mellitus (Y/N) a výchozí ejekční frakcí (jako spojitá proměnná) a vliv vysoce výkonné stimulace levé komory na srdeční kontraktilitu v kritickém rozsahu srdeční frekvence, který je pro daného jedince optimální.

Část B:

Návrh studie: Půjde o randomizovanou, placebem kontrolovanou zkříženou pilotní studii navrženou tak, aby prokázala význam cvičení s vysokým výstupním programováním pro pacienty. Pořadí randomizace poskytnuté pro hodnocení echokardiogramu (část A) pro tohoto účastníka bude použito podruhé.

Metody: Bude zapsáno 40 po sobě jdoucích účastníků, aby poskytli 25 hodnotitelných párových datových sad akceptujících až 35% míru opuštění této části studie z důvodu netolerance nastavení s vysokým výkonem. Pacienti podstoupí dva kardiopulmonální zátěžové testy s týdenním odstupem (ale ve stejnou denní dobu) podle stejného protokolu, během nichž bude jejich přístroj naprogramován v náhodném pořadí tak, aby poskytoval buď stimulaci s vysokým výstupním výkonem na svodu levé komory, nebo normální nastavení . Během testu budou pacienti hodnotit své příznaky. Během každého zátěžového testu bude neoslepený srdeční fyziolog sledovat elektrokardiograf. Ani oslepený pozorovatel, ani pacient neuvidí elektrokardiograf. Toto uspořádání dříve fungovalo dobře.

Plán analýzy dat: Údaje z kardiopulmonálních zátěžových testů týkající se symptomů (z Borgovy stupnice) lze vztáhnout k objektivním měřením ventilace, spotřeby kyslíku a pracovní zátěže. Rozdíl ve vztahu silové frekvence prostřednictvím vysoké výstupní stimulace zjištěný během echokardiografie pak může souviset s rozdíly pozorovanými během zátěžových testů.

Pracovní balíček 2:

Úvod: Primárním cílem tohoto pracovního balíčku je určit dlouhodobější účinek vysoké výstupní stimulace a zároveň poskytnout informace o bezpečnosti, snášenlivosti a životnosti baterie.

Návrh studie: Půjde o randomizovanou, kontrolovanou paralelní pilotní studii, kde komparátorem bude standardní výstupní programování.

Metody: 70 po sobě jdoucích účastníků bude zapsáno, aby poskytli 50 hodnotitelných párových datových sad (25 na skupinu), které akceptují možnou 30% míru opuštění této části studie kvůli netoleranci nastavení vysokého výkonu a delší době sledování - nižší, protože účastníci pracovního balíčku 1, část B, kteří netolerovali vysokovýkonnou stimulaci, budou méně pravděpodobně požádáni o účast na pracovním balíčku 2. Randomizaci provede Leeds CTRU po základním hodnocení (echokardiografie, zátěžový test, krevní testy včetně natriuretického peptidu typu B a životnosti baterie kardiostimulátoru), kteří poskytnou telefonní službu k určení alokace a vyvážení kritických výchozích proměnných pomocí minimalizace: diabetes mellitus (A/N), etiologie (ischemická/neischemická). Neoslepený srdeční fyziolog naprogramuje kardiostimulátor na nastavení „vysokého“ výkonu (s cílem rozšířit šířku pulzu a zvýšit amplitudu na maximum tolerované hodnoty) nebo „nízké“ nastavení výkonu (beze změny výchozího nastavení). Pacienti obdrží telefonát po jednom týdnu, aby se zeptali na anginu pectoris a stimulaci bráničního nervu, a poté znovu po 6 měsících, kdy se bude opakovat základní hodnocení.

Statistické úvahy: I když se bere v úvahu vyřazení z druhého testu z důvodu odvolání souhlasu 30 %, k dosažení 25 spárovaných hodnotitelných souborů dat v každé skupině bude přijato 70 pacientů.

Plán analýzy dat: Primární analýza se zaměří na změnu doby cvičení s klíčovými sekundárními cíli změny v 1) kvalitě života 2) modifikovaném Packerově skóre a 3) struktuře a funkci levé komory po 6 měsících. Složitější analýza posoudí, zda se reakce pacientů specificky na dobu zátěže nebo remodelaci levé komory liší a zda se týkají stupně změny vztahu frekvence síly nebo míry kontraktility. To pomůže identifikovat lidi, kteří mohou mít ze změny programování větší prospěch. Tímto způsobem budou poskytnuty další informace pro personalizaci programování kardiostimulátoru, protože stimulace s vysokým výkonem může mít nepříznivý vliv na životnost baterie, takže k takovému přeprogramování mohou být navrhováni pouze pacienti s klinicky významným zlepšením nebo s přetrvávajícími příznaky.