Адаптация выходного сигнала кардиостимулятора к физиологии при хронической сердечной недостаточности

ИСХОДНАЯ ГИПОТЕЗА Увеличение мощности стимуляции левого желудочка с помощью кардиостимулятора является безопасным и хорошо переносимым, а также повышает толерантность к кратковременным и долгосрочным нагрузкам и качество жизни за счет улучшения функции левого желудочка в диапазоне частот сердечных сокращений.

Проект состоит из двух тесно связанных рабочих пакетов.

ЦЕЛИ - РАБОЧИЙ КОМПЛЕКС 1

1. Определить, вызывает ли резкое повышение сократительной способности левого желудочка стимуляция с высоким выходом от левого желудочка (ЛЖ) у реципиентов СРТ в диапазоне частот сердечных сокращений, а также исходные клинические признаки, которые предсказывают это;
2. Установить долю пациентов, у которых кардиостимуляция с высокой выходной мощностью невозможна из-за стимуляции диафрагмального нерва;
3. Определить, действительно ли высокая выходная стимуляция значительно улучшает время тренировки на беговой дорожке.

ЦЕЛИ - РАБОЧИЙ КОМПЛЕКС 2

1. Определить, связана ли долгосрочная (6 месяцев) высокочастотная стимуляция левого желудочка с преимуществами, ориентированными на пациента, в отношении времени выполнения упражнений на беговой дорожке и качества жизни.
2. Определить, является ли долгосрочная (6 м) высокочастотная стимуляция левого желудочка безопасной и переносимой, и как этот подход влияет на срок службы батареи.

ПРЕДПОСЫЛКИ Хроническая сердечная недостаточность и сердечная ресинхронизирующая терапия Даже при назначении оптимальной медикаментозной и аппаратной терапии пациенты с хронической сердечной недостаточностью страдают от стойкого снижения качества жизни, в основном из-за одышки и утомляемости при физической нагрузке. Происхождение этих симптомов многофакторно, но, несмотря на растущее признание влияния периферической адаптации на толерантность к физической нагрузке, ключевым фактором возникновения и сохранения симптомов является нарушение сердечной сократимости как в покое, так и в соответствующем диапазоне ЧСС. В то время как сердечная ресинхронизирующая терапия (CRT) обеспечивает мощное дополнение к медикаментозной терапии у трети пациентов с диссинхронными сокращениями, у многих пациентов симптомы остаются, несмотря на CRT, что побуждает серию адаптаций к стимуляции для дальнейшего улучшения технологии. Стандартные отведения левого желудочка теперь включают в себя четыре полюса, от которых стимул для стимуляции может подаваться выборочно или параллельно (многоточечная стимуляция), и каждый из производителей включает в себя автоматизированное программное обеспечение для настройки внутрижелудочковой и межжелудочковой синхронизации. Несмотря на это, «коэффициент ответа» в клинической практике, как бы он ни измерялся, остается стабильно на уровне около 30%. Хотя в целом эти достижения могут быть нейтральными, больше электродов для стимуляции и автоматических программ для измерения и регулировки времени приходится платить за срок службы батареи. Чтобы противостоять этому, многие системы теперь включают алгоритмы автоматической оценки захвата, которые регулируют стимул стимуляции вниз в ответ на успешный захват ЛЖ и вверх в его отсутствие. Они продемонстрировали снижение средней амплитуды стимулирующего стимула.

Хотя срок службы устройства является ключевым фактором экономической эффективности, срок службы батареи может не быть важной переменной для людей с сердечной недостаточностью, для которых основной целью является поддержание или улучшение качества жизни. Данные 76 последовательных пациентов, которым имплантировали устройство CRT в период с 2008 по 2010 год, показывают, что более 60% не выжили достаточно долго, чтобы потребовалось второе устройство. Невыживаемость после замены генератора была выше у людей с худшей функцией ЛЖ, более тяжелыми симптомами и у тех, у кого не было симптоматического улучшения. Таким образом, наши данные свидетельствуют о том, что, в отличие от ситуации с кардиостимуляторами, имплантированными для лечения брадикардии, срок службы батареи может быть менее важным для людей с сердечной недостаточностью. Наша группа по вовлечению и взаимодействию пациентов и общественности действительно разделилась по этим направлениям. Люди с хорошим качеством жизни хотят длительного срока службы батареи, в то время как люди с постоянными симптомами были согласны на сокращение срока службы батареи, если это улучшит их симптомы.

Как определить взаимосвязь сила-частота у людей Большая часть работ по взаимодействию частоты силы (FFR), включая экспрессию и функцию клеточных механизмов и сократительных ответов, была выполнена ex vivo на полосках миокарда либо из эксплантированных сердец во время трансплантации, либо из биопсийного материала. . Оценка сократительной способности и, в частности, FFR, in vivo требует контролируемого увеличения частоты сердечных сокращений и надежного измерения сократительной способности, которое может быть достигнуто неинвазивным методом с помощью ультразвукового исследования сердца для измерения конечно-систолического давления ЛЖ (КССД) и конечно-систолического объема ЛЖ. (ЛВЭСВ). Они делятся друг на друга (LVESP / LVESV), чтобы получить отношение конечного систолического давления к объему (LVVESPVR). КСО ЛЖ и КСО можно измерить инвазивными и оценить неинвазивными методами. После обсуждения с нашим форумом PPI для проверки приемлемости я выбрал эхокардиографический подход (ультразвуковое исследование сердца). Используя ультразвуковое исследование сердца, сократительную способность можно оценить либо по двумерным изображениям, либо по допплеровской визуализации тканей. Используя 2D-изображения для измерения индекса конечного систолического объема (КСО ЛЖ = КСО ЛЖ/площадь поверхности тела (ППТ)) и используя САД в качестве суррогата конечного систолического давления ЛЖ, можно затем оценить сократительную способность как САД/КСО ЛЖ. Этот суррогат сократимости был проверен в отношении инвазивных методов. , Можно провести повторные измерения, а затем рассчитать наклон FFR как соотношение между изменением САД/СОСО LV по сравнению с исходным уровнем/увеличением ЧСС по сравнению с исходным уровнем. Критическая частота сердечных сокращений (оптимальная частота сердечных сокращений) — это частота сердечных сокращений, при которой САД/КССО ЛЖ достигает максимального значения или та, при которой САД/КССО ЛЖ снижается на 5%. В отрицательном тесте (там, где нет увеличения сократительной способности с ЧСС) критическая частота сердечных сокращений является исходной частотой сердечных сокращений. Неинвазивные методы требуют допущения, что ССДЛЖ тесно связана с систолическим артериальным давлением (САД). Это вводит аппроксимацию, особенно у молодых субъектов, но в основном существует тесная связь между периферическим систолическим и конечным систолическим давлением в ЛЖ, и предполагается, что любая ошибка систематически распределяется по всей ФРК у отдельных лиц.

Обоснование увеличения мощности кардиостимулятора у людей с сердечной недостаточностью Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что более высокая мощность кардиостимуляции может привести к улучшению времени деполяризации и улучшению гемодинамики ЛЖ. Неизвестно, приведет ли это к улучшению толерантности к физическим нагрузкам или качеству жизни с приемлемой потерей срока службы батареи. Этот баланс, вероятно, зависит от индивидуальных факторов пациента и степени улучшения, наблюдаемого у человека. Настоящий проект направлен на предоставление информации об эффективности в целом по населению и в группах людей, а также позволяет некоторое описание механизмов эффекта путем изучения изменений в сердечной функции в покое и отношения сила-частота в качестве суррогата упражнение.

Это исследование ответит на некоторые из этих вопросов и предоставит ключевые экспериментальные данные для более крупного исследования, в котором будут изучены преимущества оптимизации программирования кардиостимуляторов пациентов в их индивидуальной ситуации.

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ Рабочий пакет 1 Часть A Введение В настоящем предложении будут использоваться существующие ЭЛТ-кардиостимуляторы или дефибрилляторы у пациентов с сердечной недостаточностью для изучения клинических эффектов повышенного выходного сигнала стимуляции от левого желудочка на сердечную функцию и время тренировки на беговой дорожке, а также для установления того, изменения в ответ на вмешательство связаны с исходными клиническими данными, такими как этиология, сопутствующие заболевания и тяжесть.

Методы: 105 пациентов со стабильной сердечной недостаточностью из-за систолической дисфункции левого желудочка с фракцией выброса левого желудочка <50% и устройством CRT будут приглашены для участия в клиническом исследовательском центре в Leeds General Infirmary с целью получения 90 полных наборов данных. Каждому пациенту будет проведена эхокардиограмма в состоянии покоя с опросом кардиостимулятора для проверки стимуляции диафрагмального нерва и определения вариантов векторов стимуляции. Будут зарегистрированы демографические и клинические данные (включая продолжительность симптомов сердечной недостаточности), медикаментозное лечение, текущий симптоматический статус, ЧСС в покое и артериальное давление. Пациенты, у которых в истории болезни не было сердечно-легочного теста с нагрузкой менее 6 месяцев назад, должны пройти тест с нагрузкой для описания пикового потребления кислорода и времени физической нагрузки.

Медикаментозная терапия Медикаментозная терапия будет продолжена. Хотя бета-блокаторы могут притуплять индуцированную частотой силы сократительную реакцию в нормальном сердце при ЗСН, снижение ЧСС может улучшать ФРК, противодействуя отрицательным инотропным свойствам β-блокаторов. Наперстянка также влияет на FFR за счет увеличения внутриклеточного уровня натрия, что усиливает приток кальция, восстанавливая FFR. , что может объяснить положительный инотропный эффект сердечных гликозидов помимо их свойств, ограничивающих частоту сердечных сокращений. Однако эти агенты необходимы при ЗСН, и информация, полученная в их отсутствие, не будет отражать обычную ситуацию для большинства пациентов с ЗСН.

Предсердный ритм Мерцательная аритмия (ФП) является распространенной аритмией при ХСН. Неизвестно, имеют ли пациенты с ФП аномальную ФРК. Пациенты с ФП не будут исключены, если частота сердечных сокращений плохо контролируется (>80 уд/мин).

Протокол кардиостимуляции Изображения будут собираться в состоянии покоя, как описано выше, после чего Исследовательский отдел клинических испытаний Лидса проведет рандомизацию, которая предоставит телефонную услугу для определения порядка программирования. Неослепленный кардиолог затем запрограммирует кардиостимулятор на «высокую» настройку выходного сигнала (с целью увеличения ширины импульса и увеличения амплитуды до максимально допустимого) или на «стандартную» настройку выходного сигнала (без изменения исходных настроек). Пациент и эхокардиограф не будут знать о выделении. Предсердная стимуляция будет запущена в режиме AAI с частотой 45 уд/мин (или следующей максимальной «круглой цифрой» выше базовой частоты сердечных сокращений). Через четыре минуты изображения будут записаны, а затем частота стимуляции будет увеличиваться с ступенчатым интервалом в 15 ударов, при этом изображения записываются через каждые четыре минуты. Это пошаговое увеличение будет повторяться до тех пор, пока не будет достигнута максимальная прогнозируемая частота сердечных сокращений согласно расчету Астранда (возраст 220). В этот момент будут собраны пиковые данные, а затем стимуляция вернется к базовым настройкам. Через пять минут после окончания предсердной стимуляции будет записан последний набор изображений и артериальное давление. Стенокардия также остановит тест, и частота сердечных сокращений вернется к норме. Через 10 минут эта процедура будет повторена с выходом отведения левого желудочка, запрограммированным на другую настройку (высокий выход или стандартный выход).

Измерение АД Систолическое давление (САД), измеренное с помощью ручной манжеты для измерения артериального давления и стандартного стетоскопа, будет использоваться в качестве заменителя конечно-систолического давления в ЛЖ. САД будет записано как точка, в которой раздается первый звук постукивания в течение 2 последовательных ударов.

Запись изображения и анализ изображения Будет проведена полная эхокардиография исходного уровня с серыми и тканевыми допплеровскими изображениями, записанными в двух- и четырехкамерных проекциях с использованием гармоник для улучшения четкости границ, если это необходимо. Дальнейшие изображения будут записываться при каждом увеличении частоты ударов на 15 во время протокола. Изображения будут храниться в системе цифровых изображений «echopac» и анализироваться в автономном режиме анонимным и рандомизированным образом (с удалением данных ЧСС). Все эхокардиографические анализы будут выполняться в автономном режиме, при этом наблюдатель не будет знать клинического состояния пациента. Этот анализ будет включать расчет конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ с использованием биплоскостного метода дисков (модифицированный метод Симпсона) путем отслеживания границы эндокарда, исключая сосочковые мышцы. В окончательном анализе будет использовано среднее значение трех измерений. Кадр зубца R будет принят за конечную диастолу, а кадр с наименьшей полостью ЛЖ — за конечную систолу.61 Наклон фракции выброса при нагрузке будет рассчитываться с линейной наилучшей подгонкой из значений фракции выброса при нагрузке. Индекс конечного систолического объема ЛЖ (КСО ЛЖ) будет рассчитываться на каждом этапе как КСО ЛЖ/площадь поверхности тела.

Расчет FFR Сократимость при каждой ЧСС будет рассчитываться, как описано выше, с использованием: [SBP/LVESVi] и сглаженного графика, построенного для каждого пациента, чтобы определить пик сократимости, наклон FFR и оптимальную ЧСС для сократимости. Наклон FFR затем будет рассчитываться как соотношение между увеличением САД/СОСО ЛЖ (от исходного уровня до оптимальной частоты сердечных сокращений)/увеличением ЧСС (от исходного уровня до оптимальной частоты сердечных сокращений). FFR будет определяться как восходящая, когда пиковое САД/КССО LV выше исходного уровня при промежуточных значениях нагрузки (рис. 2), и двухфазная, когда за первоначальным подъемом следует нисходящий тренд). При двухфазном паттерне оптимальной частотой сердечных сокращений будет частота сердечных сокращений, при превышении которой САД/СОСО левого желудочка снижается на 5 %. Наклон FFR будет классифицироваться как отрицательный, если оптимальная частота сердечных сокращений является начальной частотой сердечных сокращений, т. е. наклон нисходящий. Исследователи ожидают, что воспроизводимость будет удовлетворительной, поскольку этот метод расчета объема левого желудочка во время эхокардиографии широко используется и общепринят. Кроме того, оценка конечно-систолического объема имеет более высокую воспроизводимость, чем конечно-диастолический объем из эхо-изображений, и только первый будет использоваться в расчетах. 10 случайно выбранных пациентов будут приглашены на второй визит, и анализ изображений будет также повторен у 10 других случайно выбранных пациентов для документирования воспроизводимости сбора и анализа данных.

Статистические соображения Хотя сбор данных прост, более поздние этапы анализа потребуют сложного статистического моделирования. Предварительно определенные подгруппы будут включать пациентов с ишемической болезнью сердца и без нее, пациентов с сахарным диабетом II типа и без него, пациентов с эхокардиографическим ответом и без него после имплантации (улучшение фракции выброса левого желудочка > 5% ИЛИ улучшение конечно-систолического объема левого желудочка). индекс >15%) и пациенты, которые ощущают или не ощущают у себя соответствующее улучшение симптомов после имплантации СРТ. Таким образом можно было бы определить подгруппы, в которых вмешательство могло бы быть наиболее полезным.

План анализа данных Как описано, показатель сократимости будет собираться на каждом интервале частоты сердечных сокращений. Их можно построить в зависимости от частоты сердечных сокращений для каждого пациента, чтобы получить три новых переменных для каждого пациента (пиковая сократимость, частота сердечных сокращений для пиковой сократимости и наклон FFR). Кривая будет создана для каждого человека со стандартным выбросом ЛЖ, а затем сравнится с той же кривой, созданной на основе данных, собранных во время стимуляции с высоким выходом. Затем будет сравниваться разница между тремя ключевыми переменными между двумя кривыми.

Еще одна ключевая вторичная цель состоит в том, чтобы изучить взаимосвязь между ключевыми исходными клиническими переменными: 1) этиологией сердечной недостаточности (ишемическая/неишемическая), сахарным диабетом (да/нет) и исходной фракцией выброса (как непрерывная переменная) и влиянием высокоэффективной стимуляции левого желудочка на сократительную способность сердца в критическом диапазоне частоты сердечных сокращений, который является оптимальным для данного человека.

Часть Б:

Дизайн исследования: это будет рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование, предназначенное для определения значимости для пациентов упражнений с программированием высокой производительности. Порядок рандомизации, предусмотренный для оценки эхокардиограммы (часть A) для этого участника, будет использоваться во второй раз.

Методы: 40 последовательных участников будут зарегистрированы, чтобы предоставить 25 поддающихся оценке парных наборов данных, допускающих до 35% возможного отсева из этой части исследования из-за непереносимости настройки с высокой производительностью. Пациенты будут проходить два кардиопульмональных нагрузочных теста с интервалом в одну неделю (но в одно и то же время дня) по одному и тому же протоколу, во время которых их устройство будет запрограммировано в случайном порядке для обеспечения либо высокочастотной стимуляции в отведении левого желудочка, либо нормальных настроек. . Во время теста пациенты будут оценивать свои симптомы. Во время каждой нагрузочной пробы неслепой врач-кардиолог будет контролировать электрокардиограф. Электрокардиограф не будет виден ни слепому наблюдателю, ни пациенту. Эта схема хорошо работала раньше.

План анализа данных: данные сердечно-легочных тестов с физической нагрузкой в ​​отношении симптомов (по шкале Борга) могут быть связаны с объективными показателями вентиляции, потребления кислорода и рабочей нагрузки. Разница в соотношении силы и частоты при высокочастотной стимуляции, обнаруженная во время эхокардиографии, может быть связана с различиями, наблюдаемыми во время нагрузочных тестов.

Рабочий пакет 2:

Введение. Основная цель этого рабочего пакета состоит в том, чтобы определить долгосрочный эффект высокоэффективной стимуляции, а также предоставить информацию о безопасности, переносимости и сроке службы батареи.

Дизайн исследования: это будет рандомизированное контролируемое параллельное пилотное исследование, в котором компаратором будет стандартное программирование выходных данных.

Методы: 70 последовательных участников будут зарегистрированы для предоставления 50 поддающихся оценке парных наборов данных (по 25 на группу), принимая во внимание возможный 30%-й показатель отсева из этой части исследования из-за непереносимости условий с высокой производительностью и более длительного периода наблюдения. - ниже, потому что участники рабочего пакета 1, часть B, которые не переносили высокоэффективную кардиостимуляцию, с меньшей вероятностью будут приглашены для участия в рабочем пакете 2. Рандомизация будет проведена CTRU Лидса после исходной оценки (эхокардиография, нагрузочный тест, анализы крови). включая натрийуретический пептид типа B и срок службы батареи кардиостимулятора), который предоставит телефонную услугу для определения распределения и балансировки критических исходных переменных с использованием минимизации: сахарный диабет (да/нет), этиология (ишемическая/неишемическая). Неослепленный кардиолог запрограммирует кардиостимулятор на «высокую» настройку выходного сигнала (с целью увеличения ширины импульса и увеличения амплитуды до максимально допустимого) или на «низкую» настройку выходного сигнала (без изменения исходных настроек). Пациентам позвонят через неделю, чтобы спросить о стенокардии и стимуляции диафрагмального нерва, а затем еще раз через 6 месяцев, когда будут повторены исходные оценки.

Статистические соображения: с учетом выбывания из второго теста из-за отзыва согласия на 30%, для получения 25 парных наборов данных, поддающихся оценке, в каждой группе будет набрано 70 пациентов.

План анализа данных: первичный анализ будет сосредоточен на изменении времени физической нагрузки с ключевыми вторичными конечными точками изменения в 1) качестве жизни, 2) модифицированной шкале Пакера и 3) структуре и функции левого желудочка через 6 месяцев. Более сложный анализ позволит оценить, различается ли реакция пациентов конкретно на время физической нагрузки или ремоделирование левого желудочка и связано ли это со степенью изменения отношения частоты силы или сократительной способности. Это поможет определить людей, которые могут получить больше пользы от изменения программы. Таким образом, будет предоставлена ​​дополнительная информация для персонализации программирования кардиостимулятора, поскольку стимуляция с высокой выходной мощностью может иметь неблагоприятное влияние на срок службы батареи, так что, возможно, только пациенты с клинически значимым улучшением или с постоянными симптомами будут предложены для такого перепрограммирования.