Adaptation de la sortie du stimulateur cardiaque à la physiologie dans l'insuffisance cardiaque chronique

HYPOTHÈSE ORIGINALE L'augmentation de la sortie de stimulation ventriculaire gauche du stimulateur cardiaque est sûre et bien tolérée, et augmente la capacité d'exercice aigu et à long terme et la qualité de vie grâce à l'amélioration de la fonction ventriculaire gauche sur une plage de fréquences cardiaques.

Le projet consiste en deux modules de travail étroitement liés.

OBJECTIFS - LOT DE TRAVAIL 1

1. Déterminer si la stimulation à haut débit de la sonde ventriculaire gauche (LV) chez les receveurs de CRT augmente de manière aiguë la contractilité ventriculaire gauche sur une plage de fréquences cardiaques et les caractéristiques cliniques de base qui prédisent cela ;
2. Établir la proportion de patients chez qui une stimulation à haut débit n'est pas possible en raison de la stimulation du nerf phrénique ;
3. Déterminer si une stimulation à haut débit améliore considérablement le temps d'exercice sur un tapis roulant.

OBJECTIFS - LOT DE TRAVAIL 2

1. Déterminer si la stimulation ventriculaire gauche à haut débit à plus long terme (6 mois) est associée à des avantages axés sur le patient sur la durée d'exercice sur tapis roulant et la qualité de vie
2. Déterminer si la stimulation ventriculaire gauche à haut débit à long terme (6 m) est sûre et tolérée et quels effets cette approche a sur la longévité de la batterie

CONTEXTE Insuffisance cardiaque chronique et traitement de resynchronisation cardiaque Même lorsqu'ils sont prescrits un traitement médical et un dispositif optimaux, les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique souffrent d'une réduction persistante de la qualité de vie principalement due à l'essoufflement et à la fatigue à l'exercice. L'origine de ces symptômes est multifactorielle, mais malgré une appréciation croissante de l'influence des adaptations périphériques sur la tolérance à l'exercice, le facteur clé dans l'initiation et la persistance des symptômes est une altération de la contractilité cardiaque au repos et sur la plage de fréquence cardiaque pertinente. Alors que la thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) constitue un puissant complément au traitement médical chez le tiers des patients présentant une contraction asynchrone, de nombreux patients restent symptomatiques malgré la CRT, ce qui incite à une série d'adaptations de stimulation pour essayer d'améliorer encore la technologie. Les dérivations ventriculaires gauches standard comprennent désormais quatre pôles à partir desquels un stimulus de stimulation peut être délivré de manière sélective ou en parallèle (stimulation multipoint), et chacun des fabricants inclut un logiciel automatisé pour ajuster la synchronisation intraventriculaire et interventriculaire. Malgré cela, le « taux de réponse » dans la pratique clinique, quelle que soit sa mesure, reste solidement à environ 30 %. Bien que dans l'ensemble, ces avancées puissent être neutres, plus d'électrodes de stimulation et des programmes automatiques pour mesurer et ajuster la synchronisation ont un coût sur la longévité de la batterie. Pour contrer cela, de nombreux systèmes incluent désormais des algorithmes d'évaluation de capture automatique qui ajustent le stimulus de stimulation vers le bas en réponse à une capture VG réussie et vers le haut en son absence. Ceux-ci ont démontré une amplitude de stimulus de stimulation moyenne réduite.

Bien que la longévité de l'appareil soit un facteur clé de la rentabilité, la longévité de la batterie peut ne pas être une variable importante pour les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque, pour qui l'objectif principal est de maintenir ou d'améliorer leur qualité de vie. Les données de 76 patients consécutifs implantés avec un appareil CRT entre 2008 et 2010 démontrent que plus de 60 % n'ont pas survécu assez longtemps pour nécessiter un deuxième appareil. L'incapacité à survivre au remplacement du générateur était plus élevée chez les personnes présentant une fonction VG moins bonne, des symptômes plus graves et celles chez qui il n'y avait pas d'amélioration symptomatique. Nos données suggèrent donc que, contrairement à la situation des stimulateurs cardiaques implantés pour traiter la bradycardie, la longévité de la batterie pourrait être moins importante chez les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque. Notre groupe de participation et d'engagement des patients et du public était en effet divisé dans ce sens. Les personnes ayant une bonne qualité de vie souhaitent une longue durée de vie de la batterie, tandis que celles présentant des symptômes persistants se contentaient d'accepter une durée de vie réduite de la batterie si cela profitait à leurs symptômes.

Comment déterminer la relation force-fréquence chez l'homme La plupart des travaux sur la relation force-fréquence (FFR), y compris l'expression et la fonction des mécanismes cellulaires et des réponses contractiles, ont été effectués ex-vivo dans des bandelettes myocardiques, soit à partir de cœurs explantés lors d'une transplantation, soit à partir de matériel de biopsie . L'évaluation de la contractilité, et plus particulièrement de la FFR, in vivo nécessite une augmentation contrôlée de la fréquence cardiaque et une mesure fiable de la contractilité qui peut être obtenue de manière non invasive à l'aide d'une échographie cardiaque pour mesurer la pression télésystolique VG (LVESP) et le volume VG télésystolique (LVESV). Ceux-ci sont divisés les uns par les autres (LVESP/LVESV) pour donner un rapport pression/volume télésystolique (LVESPVR). LVSP et LVESV peuvent être mesurés par des techniques invasives et estimés par des techniques non invasives. Après discussion avec notre forum PPI pour vérifier l'acceptabilité, j'ai choisi une approche échocardiographique (échographie cardiaque). Grâce à l'échographie cardiaque, la contractilité peut être estimée soit à partir d'images bidimensionnelles, soit par imagerie Doppler tissulaire. En utilisant des images 2D pour mesurer l'indice de volume télésystolique (LVESVi = LVESV/Body surface area (BSA)), et en utilisant la SBP comme substitut de la pression télésystolique LV, on peut alors estimer la contractilité en tant que SBP/LVESVi. Ce substitut de la contractilité a été validé par rapport aux méthodes invasives. , Des mesures répétées peuvent être prises et la pente du FFR peut alors être calculée comme le rapport entre le changement SBP/LVESVi par rapport à la ligne de base / l'augmentation de la FC par rapport à la ligne de base. La fréquence cardiaque critique (fréquence cardiaque optimale) est la fréquence cardiaque à laquelle la PAS/LVESVi atteint la valeur maximale ou celle à laquelle au-delà la PAS/LVESVi a diminué de 5 %. Dans un test négatif (un test où il n'y a pas d'augmentation de la contractilité avec la fréquence cardiaque), la fréquence cardiaque critique est la fréquence cardiaque de base. Les méthodes non invasives nécessitent de supposer que la LVESP est étroitement liée à la pression artérielle systolique (PAS). Cela introduit une approximation, en particulier chez les sujets plus jeunes, mais la plupart du temps, il existe une relation étroite entre la pression VG systolique périphérique et télésystolique et on supposera que toute erreur est systématiquement répartie sur l'ensemble de la FFR chez les individus.

Justification de l'augmentation de la puissance du stimulateur cardiaque chez les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque Des données publiées limitées suggèrent qu'une stimulation à puissance plus élevée peut conduire à une meilleure synchronisation de la dépolarisation et à une meilleure hémodynamique du VG. On ne sait pas si cela se traduira par une amélioration de la tolérance à l'exercice ou de la qualité de vie avec une perte acceptable de longévité de la batterie. Cet équilibre dépendra probablement des facteurs individuels du patient et du degré d'amélioration observé chez un individu. Le présent projet vise à fournir des informations sur l'efficacité dans l'ensemble de la population et dans des groupes d'individus, tout en permettant une certaine description des mécanismes de l'effet par l'examen des modifications de la fonction cardiaque au repos et de la relation force-fréquence en tant que substitut de exercer.

Cette étude répondra à plusieurs de ces questions et fournira des données pilotes clés pour une étude plus vaste qui explorera les avantages de l'optimisation de la programmation du stimulateur cardiaque des patients en fonction de leur situation individuelle.

PLAN D'INVESTIGATION Workpackage 1 Partie A Introduction La présente proposition utilisera des stimulateurs cardiaques ou des défibrillateurs CRT existants chez des patients atteints d'ICC pour explorer les effets cliniques d'une sortie de stimulation accrue de la sonde ventriculaire gauche sur la fonction cardiaque et la durée d'exercice sur un tapis roulant et également pour établir si les changements en réponse à l'intervention sont liés aux critères cliniques de base tels que l'étiologie, les comorbidités et la gravité.

Méthodes : 105 patients atteints d'ICC stable en raison d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche <50 % et un appareil CRT seront invités à se rendre au centre de recherche clinique de Leeds General Infirmary, visant 90 ensembles de données complets. Chaque patient subira une interrogation du stimulateur cardiaque par échocardiogramme au repos pour vérifier la stimulation du nerf phrénique et établir des options pour les vecteurs de stimulation. Les données démographiques et cliniques (y compris la durée des symptômes d'insuffisance cardiaque), le traitement médical, l'état symptomatique actuel, la fréquence cardiaque au repos et la tension artérielle seront enregistrés. Les patients sans test d'effort cardio-pulmonaire depuis moins de 6 mois dans leur dossier clinique subiront alors un test d'effort pour décrire la consommation maximale d'oxygène et le temps d'exercice.

Thérapie médicale La thérapie médicale sera poursuivie tout au long. Bien que les bêta-bloquants puissent atténuer la réponse contractile induite par la fréquence de force dans le cœur normal en cas d'ICC, la réduction de la FC pourrait améliorer la FFR en neutralisant les propriétés inotropes négatives des bêta-bloquants. Digitalis a également des effets sur le FFR en augmentant les niveaux de sodium intracellulaire, ce qui améliore l'afflux de calcium, restaurant le FFR. , ce qui peut expliquer l'effet inotrope positif des glycosides cardiaques en plus de leurs propriétés limitantes de la fréquence cardiaque. Cependant, ces agents sont essentiels dans l'ICC et les informations obtenues en leur absence ne refléteraient pas la situation habituelle pour la plupart des patients atteints d'ICC.

Rythme auriculaire La fibrillation auriculaire (FA) est une dysrythmie courante dans l'ICC. On ne sait pas si les patients atteints de FA ont une FFR anormale. Les patients atteints de FA ne seront pas exclus sauf si la fréquence cardiaque est mal contrôlée (> 80bts/min).

Protocole de stimulation Les images seront collectées au repos comme décrit ci-dessus, après quoi la randomisation sera entreprise par l'unité de recherche des essais cliniques de Leeds qui fournira un service téléphonique pour déterminer l'ordre de la programmation. Le physiologiste cardiaque non aveugle programmera alors le stimulateur cardiaque sur un réglage de sortie « élevé » (visant à étendre la largeur d'impulsion et à augmenter l'amplitude au maximum toléré) ou un réglage de sortie « standard » (sans modifier les paramètres de base). Le patient et l'échocardiographe ne seront pas au courant de l'attribution. La stimulation atriale sera initiée en mode AAI à 45 battements/min (ou le "chiffre rond" immédiatement supérieur au-dessus de la fréquence cardiaque de base). Après quatre minutes, les images seront enregistrées, et la fréquence de stimulation sera alors augmentée dans un intervalle de 15 battements avec des images enregistrées toutes les quatre minutes. Cette augmentation progressive sera répétée jusqu'à ce que la fréquence cardiaque maximale prévue selon le calcul d'Astrand (220-âge) soit atteinte. À ce stade, les données de pointe seront collectées et la stimulation reviendra alors aux paramètres de base. Cinq minutes après la fin de la stimulation auriculaire, une dernière série d'images et une pression artérielle seront enregistrées. L'angine de poitrine arrêtera également le test et la fréquence cardiaque pourra revenir à la normale. Au bout de 10 minutes, cette procédure sera répétée avec la sortie de la sonde ventriculaire gauche programmée sur l'autre paramètre (débit élevé ou débit standard).

Mesure de la pression artérielle La pression systolique (PAS) mesurée à l'aide d'un brassard de tensiomètre manuel et d'un stéthoscope standard sera utilisée comme substitut de la pression VG télésystolique. Le SBP sera enregistré comme le point où le premier son de frappe se produit pendant 2 battements consécutifs.

Enregistrement d'image et analyse d'image Une échocardiographie de base complète sera réalisée avec des images en échelle de gris et Doppler tissulaire enregistrées dans les vues à deux et quatre chambres en utilisant des harmoniques pour améliorer la définition des frontières si nécessaire. D'autres images seront enregistrées à chaque augmentation de fréquence de 15 battements au cours du protocole. Les images seront stockées dans le système d'imagerie numérique « echopac » et analysées hors ligne de manière anonyme et aléatoire (sans les données RH). Toutes les analyses échocardiographiques seront effectuées hors ligne avec l'observateur ignorant l'état clinique du patient. Cette analyse comprendra un calcul des volumes VG télédiastolique et télésystolique à l'aide de la méthode des disques biplans (Simpson modifié) en traçant le bord endocardique à l'exclusion des muscles papillaires. Une moyenne de trois mesures sera utilisée dans l'analyse finale. Le cadre au niveau de l'onde R sera pris comme fin de diastole et le cadre avec la plus petite cavité VG, comme fin de systole.61 La pente de la fraction d'éjection d'exercice sera calculée avec le meilleur ajustement linéaire à partir des valeurs de fraction d'éjection de contrainte. L'indice de volume télésystolique VG (LVESVi) sera calculé à chaque étape en tant que LVESV/surface corporelle.

Calcul de la FFR La contractilité à chaque HR sera calculée comme décrit précédemment en utilisant : [SBP/LVESVi] et un graphique lissé tracé pour chaque patient afin de définir la contractilité maximale, la pente de la FFR et la HR optimale pour la contractilité. La pente de la FFR sera ensuite calculée comme le rapport entre l'augmentation de la PAS/LVESVi (de la ligne de base à la fréquence cardiaque optimale)/l'augmentation de la FC (de la ligne de base à la fréquence cardiaque optimale). La FFR sera définie comme ascendante lorsque la SBP/LVESVi d'exercice maximal est supérieure à la ligne de base à des valeurs de stress intermédiaires (Figure 2), et biphasique lorsqu'une pente ascendante initiale est suivie d'une tendance descendante). Dans un schéma biphasique, la fréquence cardiaque optimale sera la fréquence cardiaque au-delà de laquelle SBP/LVESVi diminue de 5 %. La pente FFR sera considérée comme négative si la fréquence cardiaque optimale est la fréquence cardiaque de départ, c'est-à-dire que la pente est descendante. Les chercheurs s'attendent à ce que la reproductibilité soit satisfaisante car cette méthode de calcul du volume ventriculaire gauche pendant l'écho est largement utilisée et acceptée. De plus, l'évaluation du volume télésystolique a une reproductibilité plus élevée que le volume télédiastolique à partir d'images d'écho, et seul le premier sera utilisé dans le calcul. 10 patients sélectionnés au hasard seront invités pour une deuxième visite et l'analyse d'image sera également répétée chez 10 autres patients sélectionnés au hasard pour documenter la reproductibilité de la collecte et de l'analyse des données.

Considérations statistiques Bien que la collecte de données soit simple, les étapes ultérieures de l'analyse nécessiteront une modélisation statistique complexe. Les sous-groupes pré-spécifiés seront les patients avec et sans cardiopathie ischémique, les patients avec et sans diabète sucré de type II, les patients avec et sans réponse échocardiographique depuis l'implantation (amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire gauche > 5 % OU amélioration du volume télésystolique ventriculaire gauche index > 15 %) et les patients qui se sentent ou non avoir eu une amélioration significative des symptômes suite à leur implantation CRT. De cette façon, il pourrait être possible d'identifier les sous-groupes dans lesquels l'intervention pourrait être la plus utile.

Plan d'analyse des données Comme décrit, une mesure de la contractilité sera collectée à chaque intervalle de fréquence cardiaque. Celles-ci peuvent être tracées par rapport à la fréquence cardiaque de chaque patient pour obtenir trois nouvelles variables par patient (contractilité maximale, fréquence cardiaque pour la contractilité maximale et pente de la FFR). Une courbe sera créée pour chaque individu avec une sortie VG standard, puis la comparera avec la même courbe créée à partir des données collectées pendant la stimulation à haut débit. La différence des trois variables clés entre les deux courbes sera ensuite comparée.

Un autre objectif secondaire clé est d'explorer la relation entre les principales variables cliniques de base : 1) l'étiologie de l'insuffisance cardiaque (ischémique/non ischémique), le diabète sucré (O/N) et la fraction d'éjection de base (en tant que variable continue) et l'influence de la stimulation ventriculaire gauche à haut débit sur la contractilité cardiaque sur la plage de fréquence cardiaque critique qui est optimale pour cet individu.

Partie B :

Conception de l'étude : Il s'agira d'une étude pilote croisée randomisée et contrôlée par placebo conçue pour établir la pertinence pour les patients de faire de l'exercice avec une programmation à haut rendement. L'ordre de randomisation fourni pour l'évaluation de l'échocardiogramme (Partie A) pour ce participant sera utilisé une deuxième fois.

Méthodes : 40 participants consécutifs seront inscrits pour fournir 25 ensembles de données appariées évaluables acceptant jusqu'à un taux d'abandon possible de 35 % de cette partie de l'étude en raison de l'intolérance du paramètre à haut rendement. Les patients subiront deux tests d'effort cardio-pulmonaire à une semaine d'intervalle (mais à la même heure de la journée) sur le même protocole, au cours desquels leur appareil sera programmé dans un ordre aléatoire pour fournir soit une stimulation à haut débit sur la sonde ventriculaire gauche, soit des réglages normaux. . Pendant le test, les patients noteront leurs symptômes. Au cours de chaque test d'effort, le physiologiste cardiaque non aveugle surveillera l'électrocardiographe. Ni l'observateur aveugle ni le patient ne verront l'électrocardiographe. Cet arrangement a bien fonctionné auparavant.

Plan d'analyse des données : les données des tests d'effort cardio-pulmonaire concernant les symptômes (de l'échelle de Borg) peuvent être liées à des mesures objectives de la ventilation, de la consommation d'oxygène et de la charge de travail. La différence dans la relation force-fréquence par stimulation à haut débit trouvée pendant l'échocardiographie peut alors être liée aux différences observées pendant les tests d'effort.

Lot de travaux 2 :

Introduction : L'objectif principal de ce module de travail est de déterminer l'effet à plus long terme d'une stimulation à haut débit tout en fournissant des informations sur la sécurité, la tolérabilité et la longévité de la batterie.

Conception de l'étude : il s'agira d'une étude pilote parallèle randomisée et contrôlée où le comparateur sera une programmation de sortie standard.

Méthodes : 70 participants consécutifs seront inscrits pour fournir 50 ensembles de données appariées évaluables (25 par groupe) acceptant un taux d'abandon possible de 30 % de cette partie de l'étude en raison de l'intolérance du paramètre à haut rendement et d'une période de suivi plus longue - inférieur parce que les participants au Workpackage 1 Partie B qui ne toléraient pas la stimulation à haut débit sont moins susceptibles d'être invités à participer au Workpackage 2. La randomisation sera entreprise par le CTRU de Leeds après l'évaluation de base (échocardiographie, test d'effort, tests sanguins y compris le peptide natriurétique de type B et la longévité de la batterie du stimulateur), qui fournira un service téléphonique pour déterminer l'allocation et équilibrer les variables de base critiques en utilisant la minimisation : diabète sucré (O/N), étiologie (ischémique/non ischémique). Le physiologiste cardiaque non aveugle programmera le stimulateur cardiaque sur un réglage de sortie « élevé » (visant à étendre la largeur d'impulsion et à augmenter l'amplitude au maximum toléré) ou sur un réglage de sortie « bas » (sans modifier les paramètres de base). Les patients recevront un appel téléphonique à une semaine pour poser des questions sur l'angine de poitrine et la stimulation du nerf phrénique, puis à nouveau à 6 mois lorsque les évaluations de base seront répétées.

Considérations statistiques : tout en tenant compte d'un abandon du deuxième test en raison d'un retrait de consentement de 30 %, pour obtenir 25 ensembles de données évaluables appariés dans chaque groupe, 70 patients seront recrutés.

Plan d'analyse des données : l'analyse principale se concentrera sur le changement de la durée de l'exercice, avec des critères d'évaluation secondaires clés de changement dans 1) la qualité de vie 2) le score de Packer modifié et 3) la structure et la fonction ventriculaire gauche à 6 mois. Une analyse plus complexe évaluera si la réponse des patients spécifiquement au temps d'exercice ou au remodelage ventriculaire gauche varie et si ceux-ci sont liés au degré de changement de la relation force-fréquence ou aux mesures de contractilité. Cela aidera à identifier les personnes susceptibles de bénéficier davantage du changement de programmation. De cette manière, des informations supplémentaires pour la personnalisation de la programmation du stimulateur cardiaque seront fournies, car une stimulation à haut débit pourrait avoir un effet négatif sur la longévité de la batterie, de sorte que seuls les patients présentant une amélioration cliniquement pertinente ou présentant des symptômes persistants sont proposés pour une telle reprogrammation.