만성 심부전의 생리학에 맞게 심박 조율기 출력 조정

원래 가설 증가하는 심박조율기 좌심실 자극 출력은 안전하고 내약성이 좋으며 심박수 범위에서 좌심실 기능을 개선하여 급성 및 장기 운동 능력과 삶의 질을 증가시킵니다.

이 프로젝트는 밀접하게 관련된 두 개의 작업 패키지로 구성됩니다.

목표 -작업 패키지 1

1. CRT 수용자에서 좌심실(LV) 리드의 높은 출력 페이싱이 심박수 범위와 이를 예측하는 기본 임상 특징에 걸쳐 좌심실 수축성을 급격하게 증가시키는지 여부를 결정하기 위해;
2. 횡격막 신경 자극으로 인해 고출력 페이싱이 불가능한 환자의 비율을 설정합니다.
3. 고출력 페이싱이 런닝머신에서의 운동 시간을 크게 향상시키는지 여부를 확인합니다.

목표 - 작업 패키지 2

1. 장기(6개월) 고출력 좌심실 조율이 러닝머신 운동 시간 및 삶의 질에 대한 환자 중심의 이점과 관련이 있는지 확인하기 위해
2. 장기(6m) 고출력 좌심실 조율이 안전하고 허용되는지 여부와 이 접근 방식이 배터리 수명에 미치는 영향을 확인하기 위해

만성 심부전 및 심장 재동기화 요법 최적의 의료 및 장치 요법을 처방하더라도 만성 심부전 환자는 주로 호흡 곤란 및 운동 피로로 인해 지속적인 삶의 질 저하를 겪습니다. 이러한 증상의 원인은 다원적이지만, 운동 내성에 대한 말초 적응의 영향에 대한 인식이 증가하고 있음에도 불구하고 증상의 시작 및 지속에 있어 핵심 요소는 안정 시 및 관련 심박수 범위에서 모두 손상된 심장 수축입니다. 심장 재동기화 요법(CRT)은 비동기 수축이 있는 환자의 3분의 1에서 강력한 보조 요법을 제공하지만 많은 환자는 CRT에도 불구하고 증상을 유지하여 기술을 추가로 시도하고 개선하기 위해 일련의 페이싱 적응을 촉구합니다. 이제 표준 좌심실 리드에는 페이싱 자극이 선택적으로 또는 병렬로 전달될 수 있는 4개의 극이 포함되며(다중 포인트 페이싱) 각 제조업체에는 심실 내 및 심실 간 타이밍을 조정하는 자동화된 소프트웨어가 포함됩니다. 그럼에도 불구하고 임상에서의 '반응률'은 어떻게 측정되든 30% 정도를 유지하고 있습니다. 전반적으로 이러한 발전은 중립적일 수 있지만 더 많은 페이싱 전극 및 타이밍을 측정하고 조정하는 자동 프로그램은 배터리 수명을 희생합니다. 이에 대응하기 위해 이제 많은 시스템에는 성공적인 LV 캡처에 대한 응답으로 페이싱 자극을 아래쪽으로 조정하고 부재 시 위쪽으로 조정하는 자동 캡처 평가 알고리즘이 포함됩니다. 이들은 감소된 평균 페이싱 자극 진폭을 입증했습니다.

장치 수명이 비용 효율성의 주요 기여자이지만 배터리 수명은 삶의 질을 유지하거나 개선하는 것이 주요 목표인 심부전 환자에게 중요한 변수가 아닐 수 있습니다. 2008년에서 2010년 사이에 CRT 장치를 이식한 76명의 연속 환자로부터 얻은 데이터에 따르면 60% 이상이 두 번째 장치가 필요할 만큼 오래 생존하지 못했습니다. 발전기 교체에 대한 생존 실패는 좌심실 기능이 더 나쁘고 증상이 더 나쁜 사람들과 증상 호전이 없는 사람들에서 더 높았습니다. 따라서 우리의 데이터는 서맥을 치료하기 위해 이식된 심장 박동기의 상황과 달리 심부전 환자에게는 배터리 수명이 덜 중요할 수 있음을 시사합니다. 우리의 환자 및 대중 참여 및 참여 그룹은 실제로 이러한 라인을 따라 분리되었습니다. 삶의 질이 좋은 사람들은 긴 배터리 수명을 원하는 반면, 지속적인 증상이 있는 사람들은 배터리 수명 감소가 증상에 도움이 된다면 이를 수용하는 데 만족했습니다.

인간의 힘-주파수 관계를 결정하는 방법 세포 메커니즘 및 수축 반응의 발현 및 기능을 포함하는 힘 주파수 관계(FFR)에 대한 대부분의 작업은 이식 중 심장을 이식하거나 생검 재료에서 심근 스트립에서 생체 외에서 수행되었습니다. . 수축성, 특히 FFR의 평가는 특히 생체 내에서 심장 박동수의 제어된 증가와 심장 초음파를 사용하여 비침습적으로 달성할 수 있는 수축성의 신뢰할 수 있는 측정이 필요하여 좌심실 수축기말 압력(LVESP) 및 수축기말 LV 부피를 측정합니다. (LVESV). 이를 서로 나누어(LVESP/LVESV) 수축기말 압력 용적비(LVESPVR)를 제공합니다. LVESP 및 LVESV는 침습적으로 측정하고 비침습적 기술로 추정할 수 있습니다. 수용 가능성을 확인하기 위해 PPI 포럼과 논의한 후 저는 심초음파(심장 초음파) 접근법을 선택했습니다. 심장 초음파를 사용하여 수축성은 2차원 이미지 또는 조직 도플러 이미징으로 추정할 수 있습니다. 2D 이미지를 사용하여 수축기말 용적 지수(LVESVi =LVESV/신체 표면적(BSA))를 측정하고 SBP를 좌심실 수축기말 압력의 대리인으로 사용하면 수축성을 SBP/LVESVi로 추정할 수 있습니다. 이 수축성의 대리인은 침습적 방법에 대해 검증되었습니다. , 반복 측정을 수행할 수 있으며 FFR의 기울기는 기준선에서 SBP/LVESVi 변화/기준선에서 HR 증가 사이의 비율로 계산할 수 있습니다. 임계 심박수(최적 심박수)는 SBP/LVESVi가 최대값에 도달하거나 SBP/LVESVi를 넘어 5% 감소한 심박수입니다. 음성 테스트(HR로 수축력이 증가하지 않는 테스트)에서 임계 심박수는 기준 심박수입니다. 비침습적 방법은 LVESP가 수축기 혈압(SBP)과 밀접한 관련이 있다는 가정을 필요로 합니다. 이것은 특히 젊은 피험자에서 근사치를 도입하지만 대부분 말초 수축기 및 수축기 말기 좌심실 압력 사이에는 긴밀한 관계가 있으며 모든 오류는 개인 내에서 전체 FFR을 따라 체계적으로 분포된다고 가정합니다.

심부전 환자의 심박 조율기 출력 증가에 대한 이론적 근거 제한적으로 발표된 데이터는 더 높은 출력 페이싱이 탈분극 및 더 나은 좌심실 혈역학의 타이밍을 개선할 수 있음을 시사합니다. 이것이 운동 내성 개선 또는 허용 가능한 배터리 수명 손실과 함께 삶의 질 향상으로 이어질지는 알 수 없습니다. 이 균형은 개별 환자 요인과 개인 내에서 보이는 개선 정도에 따라 달라질 수 있습니다. 현재 프로젝트는 전체 인구 및 개인 그룹의 효능에 대한 정보를 제공하는 동시에 휴식 시 심장 기능의 변화와 심장 기능의 대리자로서의 힘-주파수 관계를 조사하여 효과의 메커니즘에 대한 일부 설명을 허용하는 것을 목표로 합니다. 운동.

이 연구는 이러한 질문 중 몇 가지에 답하고 환자의 심박조율기 프로그램을 개별 상황에 최적화하는 이점을 탐구하는 더 큰 연구를 위한 주요 파일럿 데이터를 제공합니다.

조사 계획 작업 패키지 1 파트 A 소개 현재 제안은 CHF 환자의 기존 CRT 심박 조율기 또는 제세동기를 사용하여 좌심실 리드의 증가된 심박 조절 출력이 심장 기능 및 러닝머신에서의 운동 시간에 미치는 임상적 효과를 조사하고 또한 다음 여부를 확인합니다. 개입에 대한 반응의 변화는 병인, 동반이환 및 중증도와 같은 기본 임상과 관련됩니다.

방법: 좌심실 박출률이 50% 미만이고 CRT 장치가 있는 좌심실 수축 기능 장애로 인한 안정적인 CHF 환자 105명을 Leeds General Infirmary의 임상 연구 시설에 초대하여 90개의 전체 데이터 세트를 목표로 합니다. 각 환자는 횡격막 신경 자극을 확인하고 페이싱 벡터에 대한 옵션을 설정하기 위해 휴식 중인 심초음파 페이스메이커 심문을 받게 됩니다. 인구 통계학적 및 임상 데이터(심부전 증상 기간 포함), 의료 요법, 현재 증상 상태, 휴식 HR 및 혈압이 기록됩니다. 임상 기록에 6개월 미만 이전의 심폐 운동 검사가 없는 환자는 최대 산소 소비량과 운동 시간을 설명하기 위해 운동 검사를 받게 됩니다.

의학적 치료 의학적 치료는 계속됩니다. 베타-차단제는 CHF의 정상 심장에서 힘 주파수 유도 수축 반응을 둔화시킬 수 있지만, HR 감소는 베타-차단제의 음수 수축 특성에 대응하는 FFR을 향상시킬 수 있습니다. 디기탈리스는 또한 세포내 나트륨 수치를 증가시켜 FFR에 영향을 미쳐 칼슘 유입을 강화하고 FFR을 회복시킵니다. , 이는 심박수 제한 특성을 제외하고 강심배당체의 양성 수축 효과를 설명할 수 있습니다. 그러나 이러한 제제는 CHF에 필수적이며 부재 시 얻은 정보는 대부분의 CHF 환자의 일반적인 상황을 반영하지 않습니다.

심방 리듬 심방 세동(AF)은 CHF에서 흔한 부정맥입니다. AF 환자가 비정상적인 FFR을 갖는지 여부는 알려져 있지 않습니다. AF 환자는 심박수가 제대로 조절되지 않는 한(>80 bts/min) 제외되지 않습니다.

페이싱 프로토콜 이미지는 위에서 설명한 대로 휴지 상태에서 수집되며, 그 후 프로그래밍 순서를 결정하기 위해 전화 서비스를 제공할 Leeds Clinical Trials Research Unit에서 무작위 추출을 수행합니다. 눈가림을 하지 않은 심장 생리학자는 심박조율기 장치를 '높은' 출력 설정(맥박 폭을 확장하고 진폭을 허용되는 최대값으로 증가시키는 것을 목표로 함) 또는 '표준' 출력 설정(기준선 설정에 대한 변경 없음)으로 프로그래밍합니다. 환자와 심장 초음파 검사자는 할당을 인식하지 못합니다. 심방 조율은 AAI 모드에서 분당 45회(또는 기준 심박수보다 높은 다음으로 높은 '원형 수치')로 시작됩니다. 4분 후 이미지가 기록되고 페이싱 속도가 단계적으로 15비트 간격으로 증가하며 4분마다 이미지가 기록됩니다. 이 단계적 증가는 Astrand(220-나이)의 계산에 따라 최대 예측 심박수에 도달할 때까지 반복됩니다. 이 시점에서 최대 데이터가 수집되고 페이싱이 기준 설정으로 돌아갑니다. 심방 조율 종료 5분 후 최종 이미지 세트와 혈압이 기록됩니다. 협심증도 검사를 중단하고 심박수를 정상으로 되돌릴 수 있습니다. 10분 후 다른 설정(높은 출력 또는 표준 출력)으로 프로그래밍된 좌심실 리드 출력으로 이 절차를 반복합니다.

BP 측정 수동 혈압 커프와 표준 청진기를 사용하여 측정한 수축기 혈압(SBP)은 수축기말 좌심실 압력의 대용물로 사용됩니다. SBP는 연속 2박자 동안 첫 번째 두드리는 소리가 발생하는 지점으로 기록됩니다.

이미지 기록 및 이미지 분석 필요한 경우 테두리 선명도를 개선하기 위해 고조파를 사용하여 2개 및 4개의 챔버 보기에 기록된 그레이 스케일 및 조직 도플러 이미지로 전체 기본 심초음파 검사를 수행합니다. 추가 이미지는 프로토콜 동안 각 15 비트 주파수 증가에서 기록됩니다. 이미지는 'echopac' 디지털 이미징 시스템에 저장되고 익명의 무작위 방식으로 오프라인에서 분석됩니다(HR 데이터는 제거됨). 모든 심초음파 분석은 환자의 임상 상태에 대해 눈이 먼 관찰자와 함께 오프라인으로 수행됩니다. 이 분석에는 유두 근육을 제외한 심내막 경계를 추적하여 복엽 디스크(수정된 Simpson's) 방법을 사용하여 좌심실 이완기말 및 수축기말 용적의 계산이 포함됩니다. 3회 측정의 평균이 최종 분석에 사용됩니다. R파의 프레임은 이완기말로, 좌심실 공동이 가장 작은 프레임은 수축기말로 간주됩니다.61 운동 박출률의 기울기는 응력 방출률 값에서 선형 최적으로 계산됩니다. 좌심실 수축기말 용적 지수(LVESVi)는 각 단계에서 LVESV/신체 표면적으로 계산됩니다.

FFR 계산 각 HR에서의 수축성은 [SBP/LVESVi] 및 최대 수축성, FFR의 기울기 및 수축성을 위한 최적의 HR을 정의하기 위해 각 환자에 대해 플로팅된 평활화된 그래프를 사용하여 이전에 설명한 대로 계산됩니다. 그런 다음 FFR의 기울기는 SBP/LVESVi 증가(기준선에서 최적 심박수까지)/HR 증가(기준선에서 최적 심박수까지) 사이의 비율로 계산됩니다. FFR은 최고 운동 SBP/LVESVi가 중간 스트레스 값에서 기준선보다 높을 때 상향으로 정의되며(그림 2), 초기 상향 이후 하향 추세가 이어질 때 2상으로 정의됩니다. 2상 패턴에서 최적 심박수는 SBP/LVESVi가 5% 감소하는 심박수입니다. FFR 기울기는 최적의 심박수가 시작 심박수인 경우, 즉 기울기가 내려가는 경우 음수로 분류됩니다. 연구자들은 에코 동안 좌심실 용적을 계산하는 이 방법이 널리 사용되고 수용되기 때문에 재현성이 만족스러울 것으로 기대합니다. 또한 수축기말 용적의 평가는 에코 영상에서 확장기말 용적보다 재현성이 높으므로 전자만 계산에 사용한다. 무작위로 선택된 10명의 환자가 두 번째 방문을 위해 초대되고 데이터 수집 및 분석의 재현성을 문서화하기 위해 추가로 무작위로 선택된 10명의 환자에 대해서도 이미지 분석이 반복됩니다.

통계적 고려 사항 데이터 수집은 간단하지만 분석의 후반 단계에서는 복잡한 통계 모델링이 필요합니다. 사전 지정된 하위 그룹은 허혈성 심장 질환이 있거나 없는 환자, 제2형 당뇨병이 있거나 없는 환자, 이식 이후 심초음파 반응이 있거나 없는 환자(좌심실 박출률 >5% 개선 또는 좌심실 수축기말 용적 개선)입니다. 지수 >15%) 및 CRT 이식 후 관련 증상이 호전되었다고 느끼거나 느끼지 않는 환자. 이러한 방식으로 개입이 가장 유용할 수 있는 하위 그룹을 식별하는 것이 가능할 수 있습니다.

데이터 분석 계획 설명된 바와 같이 수축성 측정은 각 심박수 간격에서 수집됩니다. 환자당 세 가지 새로운 변수(최고 수축력, 최고 수축력에 대한 심박수 및 FFR 기울기)를 달성하기 위해 각 환자의 심박수에 대해 플롯할 수 있습니다. 표준 LV 출력으로 각 개인에 대해 곡선을 생성한 다음 이를 고출력 페이싱 동안 수집된 데이터에서 생성된 동일한 곡선과 비교합니다. 그런 다음 두 곡선 사이의 세 가지 주요 변수의 차이를 비교합니다.

또 다른 주요 2차 목표는 다음과 같은 주요 기본 임상 변수 간의 관계를 탐색하는 것입니다. 해당 개인에게 최적인 임계 심박수 범위에 걸쳐 심장 수축력에 대한 고출력 좌심실 조율.

파트 B:

연구 설계: 이것은 고출력 프로그래밍으로 운동하는 환자와의 관련성을 확립하기 위해 설계된 무작위 위약 대조 교차 파일럿 연구가 될 것입니다. 이 참가자에 대한 심초음파 평가(파트 A)를 위해 제공된 무작위 순서가 두 번째로 사용됩니다.

방법: 40명의 연속 참석자가 등록되어 고출력 설정의 편협함으로 인해 연구의 이 부분에서 최대 35%의 탈락률을 허용하는 25개의 평가 가능한 쌍 데이터 세트를 제공합니다. 환자는 동일한 프로토콜로 1주일 간격으로(그러나 하루 중 같은 시간에) 2회의 심폐 운동 테스트를 받게 되며, 그 동안 장치는 좌심실 리드 또는 정상 설정에서 높은 출력 페이싱을 제공하도록 무작위 순서로 프로그래밍됩니다. . 테스트 중에 환자는 증상에 점수를 매깁니다. 각 운동 테스트 동안 맹검되지 않은 심장 생리학자는 심전계를 모니터링합니다. 눈이 먼 관찰자나 환자 모두 심전계를 볼 수 없습니다. 이 배열은 이전에 잘 작동했습니다.

데이터 분석 계획: 증상에 관한 심폐 운동 테스트 데이터(Borg 척도)는 환기, 산소 소비 및 작업량의 객관적인 측정과 관련될 수 있습니다. 심초음파 동안 발견된 고출력 페이싱을 통한 힘 주파수 관계의 차이는 운동 테스트 중에 보이는 차이와 관련될 수 있습니다.

작업 패키지 2:

소개: 이 작업 패키지의 주요 목표는 안전성, 내약성 및 배터리 수명에 대한 정보를 제공하면서 고출력 페이싱의 장기적인 효과를 결정하는 것입니다.

연구 설계: 이것은 비교기가 표준 출력 프로그래밍이 되는 무작위 통제 병렬 파일럿 연구입니다.

방법: 70명의 연속 참석자가 50개의 평가 가능한 쌍 데이터 세트(그룹당 25개)를 제공하기 위해 등록되며, 고출력 설정의 편협함과 더 긴 추적 기간으로 인해 연구의 이 부분에서 30%의 탈락률을 허용합니다. - 고출력 페이싱을 허용하지 않는 작업 패키지 1 파트 B의 참가자가 작업 패키지 2에 참여하도록 요청받을 가능성이 적기 때문에 더 낮습니다. 기준선 평가(심초음파 검사, 운동 검사, 혈액 검사) 후 Leeds CTRU가 무작위 배정을 수행합니다. 당뇨병(Y/N), 병인(허혈성/비허혈성)을 최소화하여 중요 기준 변수의 할당 및 균형을 결정하는 전화 서비스를 제공합니다. 맹검을 하지 않은 심장 생리학자는 심박조율기 장치를 '높은' 출력 설정(맥박 폭을 확장하고 진폭을 허용되는 최대값으로 증가시키는 것을 목표로 함) 또는 '낮은' 출력 설정(기준선 설정에 대한 변경 없음)으로 프로그래밍합니다. 환자는 1주일에 협심증 및 횡격막 신경 자극에 대해 질문하기 위해 전화를 받고 기준선 평가가 반복되는 6개월에 다시 전화를 받습니다.

통계적 고려 사항: 30%의 동의 철회로 인해 두 번째 테스트에서 탈락하는 것을 고려하면서 각 그룹에서 25쌍의 평가 가능한 데이터 세트를 달성하기 위해 70명의 환자를 모집합니다.

데이터 분석 계획: 1차 분석은 1) 삶의 질 2) 수정된 Packer 점수 및 3) 6개월에 좌심실 구조 및 기능의 변화에 ​​대한 주요 2차 종점과 함께 운동 시간의 변화에 ​​초점을 맞출 것입니다. 보다 복잡한 분석은 운동 시간이나 좌심실 리모델링에 대한 환자의 반응이 구체적으로 변화하는지, 그리고 이것이 힘 주파수 관계 또는 수축성 측정의 변화 정도와 관련이 있는지 여부를 평가할 것입니다. 이것은 프로그래밍 변경으로 더 많은 혜택을 받을 수 있는 사람들을 식별하는 데 도움이 될 것입니다. 이러한 방식으로 심박 조율기 프로그래밍의 개인화에 대한 추가 정보가 제공될 것입니다. 높은 출력 페이싱이 배터리 수명에 악영향을 미쳐 임상적으로 관련 개선이 있거나 지속적인 증상이 있는 환자만 그러한 재프로그래밍을 위해 앞으로 나아갈 수 있기 때문입니다.