Skreddersy pacemakerutgang til fysiologi ved kronisk hjertesvikt

ORIGINAL HYPOTESE Økende pacemaker venstre ventrikkelstimuleringseffekt er trygg og godt tolerert, og øker akutt og langsiktig treningskapasitet og livskvalitet gjennom forbedret venstre ventrikkelfunksjon over en rekke hjertefrekvenser.

Prosjektet består av to nært beslektede arbeidspakker.

AIMS -ARBEIDSPAKKE 1

1. For å bestemme om høy utgangspacing fra venstre ventrikkel (LV) ledning hos CRT-mottakere akutt øker venstre ventrikkels kontraktilitet over en rekke hjertefrekvenser og de kliniske grunnlinjene som forutsier dette;
2. For å fastslå andelen pasienter hvor høy utgangspacing ikke er mulig på grunn av nervestimulering;
3. For å finne ut om pacing med høy effekt forbedrer treningstiden akutt på en tredemølle.

AIMS -ARBEIDSPAKKE 2

1. For å bestemme om langsiktig (6 måneder) høy utgangspacing i venstre ventrikkel er assosiert med pasientorienterte fordeler på tredemølletreningstid og livskvalitet
2. For å finne ut om langvarig (6m) høy utgangspacing i venstre ventrikkel er trygg og tolerert og hvilke effekter denne tilnærmingen har på batteriets levetid

BAKGRUNN Kronisk hjertesvikt og kardial resynkroniseringsterapi Selv når den foreskrives optimal medisinsk behandling og utstyrsterapi, lider pasienter med kronisk hjertesvikt av en vedvarende reduksjon i livskvalitet, hovedsakelig på grunn av pustevansker og tretthet ved trening. Opprinnelsen til disse symptomene er multifaktoriell, men til tross for økende forståelse av påvirkningen av perifere tilpasninger på treningstoleranse er nøkkelfaktoren for initiering og vedvaring av symptomene nedsatt hjertekontraktilitet både i hvile og over det relevante hjertefrekvensområdet. Mens kardial resynkroniseringsterapi (CRT) gir et kraftig tillegg til medisinsk terapi hos den tredje av pasientene med dyssynkron sammentrekning, forblir mange pasienter symptomatiske til tross for CRT, noe som fører til en rekke pacetilpasninger for å prøve å forbedre teknologien ytterligere. Standard venstre ventrikulære ledninger inkluderer nå fire poler hvorfra en pacingstimulus kan leveres selektivt eller parallelt (multipunkts pacing), og hver av produsentene inkluderer automatisert programvare for å justere intraventrikulær og interventrikulær timing. Til tross for dette forblir "responsraten" i klinisk praksis, uansett målt, solid på rundt 30 %. Selv om generelt sett kan disse fremskritt være nøytrale, mer pacing-elektroder og automatiske programmer for å måle og justere timing kommer til en kostnad av batteriets levetid. For å motvirke dette inkluderer mange systemer nå automatiske fangstvurderingsalgoritmer som justerer pacestimulusen nedover som svar på vellykket LV-fangst og oppover i fravær. Disse har vist redusert gjennomsnittlig pacestimulusamplitude.

Selv om enhetens levetid er en viktig bidragsyter til kostnadseffektivitet, er batterilevetid kanskje ikke en viktig variabel for personer med hjertesvikt, for hvem hovedmålet er å opprettholde eller forbedre livskvaliteten. Data fra 76 påfølgende pasienter implantert med en CRT-enhet mellom 2008-2010 viser at over 60 % ikke overlevde lenge nok til å kreve en ekstra enhet. Manglende overlevelse til generatorerstatning var høyere hos personer med dårligere LV-funksjon, verre symptomer og de som ikke hadde noen symptomatisk bedring. Våre data tyder derfor på at i motsetning til situasjonen for pacemakere implantert for å behandle bradykardi, kan batterilevetid være mindre viktig hos personer med hjertesvikt. Vår pasient- og offentlig engasjement- og engasjementgruppe var virkelig delt i denne retningen. Personer med god livskvalitet ønsker lang batterilevetid, mens de med vedvarende symptomer nøyde seg med å godta redusert batterilevetid hvis dette ville være til fordel for symptomene deres.

Hvordan bestemme kraft-frekvens-forholdet hos mennesker Det meste av arbeidet med kraftfrekvensforholdet (FFR) inkludert uttrykk og funksjon av cellulære mekanismer og kontraktile responser er gjort ex-vivo i myokardstrimler enten fra eksplanterte hjerter under transplantasjon, eller fra biopsimateriale . Vurdering av kontraktilitet, og FFR spesifikt, in vivo krever en kontrollert økning i hjertefrekvens, og et pålitelig mål for kontraktilitet som kan oppnås non-invasivt ved bruk av hjerteultralyd for å måle LV endesystolisk trykk (LVESP) og endesystolisk LV volum (LVESV). Disse deles med hverandre (LVESP/LVESV) for å gi et endesystolisk trykkvolumforhold (LVESPVR). LVESP og LVESV kan måles ved invasive og estimeres ved ikke-invasive teknikker. Etter diskusjon med PPI-forumet vårt for å sjekke akseptabilitet, valgte jeg en ekkokardiografisk (hjerteultralyd) tilnærming. Ved hjelp av hjerte-ultralyd kan kontraktiliteten estimeres enten fra 2-dimensjonale bilder eller ved vevsdoppleravbildning. Ved å bruke 2D-bilder for å måle den endesystoliske volumindeksen (LVESVi =LVESV/Kroppsoverflateareal (BSA)), og ved å bruke SBP som et surrogat av det LV-endesystoliske trykket kan man deretter estimere kontraktilitet som SBP/LVESVi. Dette surrogatet av kontraktilitet har blitt validert mot invasive metoder. , Gjentatte målinger kan tas og helningen til FFR kan deretter beregnes som forholdet mellom SBP/LVESVi endring fra baseline / HR økning fra baseline. Kritisk hjertefrekvens (optimal hjertefrekvens) er hjertefrekvensen der SBP/LVESVi når maksimalverdien eller den som utover SBP/LVESVi har gått ned med 5 %. I en negativ test (en hvor det ikke er noen økning i kontraktilitet med HR) er den kritiske hjertefrekvensen baseline-pulsen. Ikke-invasive metoder krever en antagelse om at LVESP er nært relatert til systolisk blodtrykk (SBP). Dette introduserer en tilnærming, spesielt hos yngre forsøkspersoner, men for det meste er det et tett forhold mellom perifert systolisk og endesystolisk LV-trykk, og det vil antas at enhver feil er systematisk fordelt langs hele FFR innenfor individer.

Begrunnelse for å øke pacemakerutgang hos personer med hjertesvikt Begrensede publiserte data tyder på at høyere utgangspacing kan føre til forbedret timing av depolarisering og bedre LV-hemodynamikk. Hvorvidt dette vil føre til forbedret treningstoleranse eller livskvalitet med akseptabelt tap av batterilevetid er ukjent. Denne balansen vil sannsynligvis avhenge av individuelle pasientfaktorer og graden av forbedring sett hos et individ. Dette prosjektet tar sikte på å gi informasjon om effekt i hele befolkningen, og i grupper av individer, samtidig som det gir en viss beskrivelse av effektens mekanismer gjennom undersøkelse av endringer i hjertefunksjon i hvile og kraft-frekvensforholdet som et surrogat av trening.

Denne studien vil svare på flere av disse spørsmålene, og gi nøkkelpilotdata for en større studie som vil utforske fordelene med å optimalisere pasientenes pacemakerprogrammering til deres individuelle situasjon.

UNDERSØKELSESPLAN Arbeidspakke 1 Del A Innledning Det foreliggende forslaget vil bruke eksisterende CRT-pacemakere eller defibrillatorer hos pasienter med CHF for å utforske de kliniske effektene av økt paceutgang fra venstre ventrikkelledning på hjertefunksjon og treningstid på en tredemølle, og også for å fastslå om endringene som respons på intervensjonen er relatert til kliniske baseline som etiologi, komorbiditeter og alvorlighetsgrad.

Metoder: 105 pasienter med stabil CHF på grunn av venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon med en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 % og en CRT-enhet vil bli invitert til å delta på det kliniske forskningsanlegget ved Leeds General Infirmary, med mål om 90 fulle datasett. Hver pasient vil gjennomgå et hvileekkokardiogram pacemakeravhør for å sjekke for frenisk nervestimulering og for å etablere muligheter for pacingvektorer. Demografiske og kliniske data (inkludert varighet av hjertesviktsymptomer), medisinsk behandling, nåværende symptomatisk status, hvilepuls og blodtrykk vil bli registrert. Pasienter uten hjerte- og lungeanstrengelsestest fra <6 måneder siden i sin journal vil deretter gjennomgå en treningstest for å beskrive maksimalt oksygenforbruk og treningstid.

Medisinsk terapi Medisinsk terapi vil bli videreført hele veien. Selv om betablokkere kan gjøre den kraftfrekvensinduserte kontraktile responsen i det normale hjertet ved CHF, kan HR-reduksjon forbedre FFR og motvirke de negative inotrope egenskapene til ß-blokkere. Digitalis har også effekter på FFR ved å øke intracellulære natriumnivåer, noe som øker kalsiumtilstrømningen og gjenoppretter FFR. , som kan forklare den positive inotrope effekten av hjerteglykosider bortsett fra deres hjertefrekvensbegrensende egenskaper. Imidlertid er disse midlene essensielle ved CHF, og informasjon oppnådd i deres fravær vil ikke reflektere den vanlige situasjonen for de fleste CHF-pasienter.

Atrierytme Atrieflimmer (AF) er en vanlig dysrytmi ved CHF. Hvorvidt pasienter med AF har unormal FFR er ukjent. Pasienter med AF vil ikke bli ekskludert med mindre hjertefrekvensen er dårlig kontrollert (>80 bts/min).

Pacing-protokoll Bilder vil bli samlet inn i hvile som beskrevet ovenfor, hvoretter randomisering vil bli utført av Leeds Clinical Trials Research Unit som vil tilby en telefontjeneste for å bestemme rekkefølgen på programmeringen. Den ublindede hjertefysiologen vil deretter programmere pacemakerenheten til en "høy" utgangsinnstilling (med sikte på å forlenge pulsbredden og øke amplituden til maksimalt tolerert) eller en "standard" utgangsinnstilling (uten endring av grunnlinjeinnstillingene). Pasienten og ekkokardiografen vil være uvitende om tildelingen. Atriell pacing vil bli initiert i AAI-modus ved 45 slag/min (eller det nest høyeste 'runde tallet' over baseline hjertefrekvens). Etter fire minutter vil bilder bli tatt opp, og pacefrekvensen økes deretter i et trinnvis 15-slagsintervall med bilder tatt etter hvert fjerde minutt. Denne trinnvise økningen vil bli gjentatt til den maksimale predikerte hjertefrekvensen i henhold til beregningen av Astrand (220-alder) er nådd. På dette tidspunktet vil toppdata samles inn, og pacing vil deretter gå tilbake til grunnlinjeinnstillingene. Fem minutter etter slutten av atriell pacing vil et siste sett med bilder og et blodtrykk bli registrert. Angina pectoris vil også stoppe testen og hjertefrekvensen vil få tilbake til det normale. Etter 10 minutter vil denne prosedyren gjentas med venstre ventrikkels ledningsutgang programmert til den andre innstillingen (enten høy utgang eller standard utgang).

BP-måling Systolisk trykk (SBP) målt ved hjelp av en manuell blodtrykksmansjett og et standard stetoskop vil bli brukt som et surrogat for endesystolisk LV-trykk. SBP vil bli registrert som punktet der den første tappelyden oppstår for 2 påfølgende slag.

Bildeopptak og bildeanalyse Full grunnlinjeekkokardiografi vil bli utført med gråskala- og vevsdopplerbilder tatt opp i to- og firekammervisningene ved bruk av harmoniske for å forbedre grensedefinisjonen om nødvendig. Ytterligere bilder vil bli tatt opp ved hver frekvensøkning på 15 slag under protokollen. Bilder vil bli lagret i 'echopac' digitale bildesystem og analysert offline på en anonym og randomisert måte (med HR-data fjernet). Alle ekkokardiografiske analyser vil bli utført offline med observatøren blindet for den kliniske statusen til pasienten. Denne analysen vil inkludere en beregning av LV ende diastoliske og ende systoliske volumer ved å bruke biplane skiver (modifisert Simpsons) metode ved å spore den endokardiale grensen unntatt papillærmusklene. Et gjennomsnitt på tre målinger vil bli brukt i den endelige analysen. Rammen ved R-bølgen vil bli tatt som endediastole, og rammen med det minste LV-hulrommet, som endesystole.61 Helningen til treningsutkastingsfraksjonen vil bli beregnet med den lineære beste tilpasningen fra verdiene for spenningsutstøtingsfraksjonen. LV endesystolisk volumindeks (LVESVi) vil bli beregnet på hvert trinn som LVESV/kroppsoverflate.

FFR-beregning Kontraktiliteten ved hver HR vil bli beregnet som tidligere beskrevet ved å bruke: [SBP/LVESVi] og en jevnet graf plottet for hver pasient for å definere toppkontraktilitet, helningen til FFR og optimal HR for kontraktilitet. Helningen til FFR vil da bli beregnet som forholdet mellom SBP/LVESVi økning (fra baseline til optimal hjertefrekvens)/HR økning (fra baseline til optimal hjertefrekvens). FFR vil bli definert som opp-skråning når topptrening SBP/LVESVi er høyere enn baseline ved mellomliggende stressverdier (Figur 2), og bifasisk når en initial opp-skråning etterfølges av en nedoverskråning. I et bifasisk mønster vil den optimale hjertefrekvensen være hjertefrekvensen utover hvilken SBP/LVESVi synker med 5 %. FFR-bakken vil bli klassifisert som negativ hvis den optimale hjertefrekvensen er startpulsen, dvs. skråningen er nedadgående. Etterforskerne forventer at reproduserbarheten er tilfredsstillende siden denne metoden for beregning av venstre ventrikkelvolum under ekko er mye brukt og akseptert. I tillegg har evalueringen av endesystolisk volum høyere reproduserbarhet enn endediastolisk volum fra ekkobilder, og kun førstnevnte vil bli brukt i beregningen. 10 tilfeldig utvalgte pasienter vil bli invitert til et nytt besøk og bildeanalyse vil også bli gjentatt hos ytterligere 10 tilfeldig utvalgte pasienter for å dokumentere reproduserbarhet av datainnsamling og analyse.

Statistiske betraktninger Selv om datainnsamlingen er enkel, vil de senere stadiene av analysen kreve kompleks statistisk modellering. Prespesifiserte undergrupper vil være pasienter med og uten iskemisk hjertesykdom, pasienter med og uten type II diabetes mellitus, pasienter med og uten ekkokardiografisk respons siden implantasjon (forbedring i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >5 % ELLER forbedring i venstre ventrikkel endesystolisk volum indeks >15 %) og pasienter som føler eller ikke føler at de har hatt en relevant bedring av symptomene etter CRT-implantasjonen. På denne måten kan det være mulig å identifisere undergrupper der intervensjonen kan være mest nyttig.

Dataanalyseplan Som beskrevet vil et mål på kontraktilitet bli samlet inn ved hvert hjertefrekvensintervall. Disse kan plottes mot hjertefrekvens for hver pasient for å oppnå tre nye variabler per pasient (topp kontraktilitet, hjertefrekvens for topp kontraktilitet og helningen til FFR). En kurve vil bli opprettet for hvert individ med standard LV-utgang og deretter sammenligne denne med den samme kurven som er opprettet fra data samlet inn under høy utgangspacing. Forskjellen i de tre nøkkelvariablene mellom de to kurvene vil deretter bli sammenlignet.

Et ytterligere sentralt sekundært mål er å utforske forholdet mellom sentrale kliniske grunnlinjevariabler: 1) hjertesvikt-etiologi (iskemisk/ikke-iskemisk), diabetes mellitus (Y/N) og utstøtingsfraksjon ved baseline (som en kontinuerlig variabel) og påvirkningen med høy utgangspacing i venstre ventrikkel på hjertekontraktilitet over det kritiske hjertefrekvensområdet som er optimalt for den enkelte.

Del B:

Studiedesign: Dette vil være en randomisert placebokontrollert cross-over pilotstudie designet for å fastslå relevansen for pasienter av trening med programmering med høy effekt. Randomiseringsrekkefølgen gitt for ekkokardiogramvurderingen (del A) for denne deltakeren vil bli brukt en gang til.

Metoder: 40 påfølgende deltakere vil bli registrert for å gi 25 evaluerbare sammenkoblede datasett som aksepterer opptil en mulig 35 % frafallsrate fra denne delen av studien på grunn av intoleranse for høyytelsesinnstillingen. Pasienter vil gjennomgå to kardiopulmonale treningstester med én ukes mellomrom (men på samme tid på dagen) på samme protokoll, hvor enheten vil bli programmert i en tilfeldig rekkefølge for å gi enten høy utgangspacing på venstre ventrikkelledning eller normale innstillinger . Under testen vil pasientene score symptomene sine. Under hver treningstest vil den ublindede hjertefysiologen overvåke elektrokardiografen. Verken den blinde observatøren eller pasienten vil ha syn på elektrokardiografen. Denne ordningen har fungert godt tidligere.

Dataanalyseplan: Data fra hjerte- og lungeanstrengelsesprøvene vedrørende symptomer (fra Borg-skalaen) kan relateres til objektive mål på ventilasjon, oksygenforbruk og arbeidsbelastning. Forskjellen i kraftfrekvensforholdet gjennom høy utgangspacing funnet under ekkokardiografi kan da relateres til forskjellene sett under treningstestene.

Arbeidspakke 2:

Introduksjon: Hovedmålet med denne arbeidspakken er å bestemme den langsiktige effekten av høy utgangspacing, samtidig som den gir informasjon om sikkerhet, tolerabilitet og batterilevetid.

Studiedesign: Dette vil være en randomisert, kontrollert parallell pilotstudie hvor komparatoren vil være standard utgangsprogrammering.

Metoder: 70 påfølgende deltakere vil bli registrert for å gi 50 evaluerbare sammenkoblede datasett (25 per gruppe) som aksepterer en mulig 30 % frafallsrate fra denne delen av studien på grunn av intoleranse mot høyytelsesinnstillingen og lengre oppfølgingsperiode - lavere fordi deltakere i Workpackage 1 Part B som ikke tolererte high-output pacing, er mindre sannsynlig å bli bedt om å delta i Workpackage 2. Randomisering vil bli utført av Leeds CTRU etter baseline-vurderingen (ekkokardiografi, treningstest, blodprøver inkludert B-type natriuretisk peptid, og pacemakerbatteriets levetid), som vil tilby en telefontjeneste for å bestemme allokering og balansere kritiske baselinevariabler ved å bruke minimering: diabetes mellitus (Y/N), etiologi (iskemisk/ikke-iskemisk). Den ublindede hjertefysiologen vil programmere pacemakerenheten til en "høy" utgangsinnstilling (med sikte på å forlenge pulsbredden og øke amplituden til maksimalt tolerert) eller en "lav" utgangsinnstilling (uten endring av grunnlinjeinnstillingene). Pasienter vil motta en telefonoppringning etter en uke for å spørre om angina og nervestimulering av frenisk nerve, og deretter igjen etter 6 måneder når baseline-vurderingene vil bli gjentatt.

Statistiske hensyn: Mens det står for et frafall fra den andre testen på grunn av tilbaketrekking av samtykke på 30 %, for å oppnå 25 parede evaluerbare datasett i hver gruppe, vil 70 pasienter bli rekruttert.

Dataanalyseplan: Den primære analysen vil fokusere på endring i treningstid, med sentrale sekundære endepunkter for endring i 1) livskvalitet 2) modifisert Packer-score og 3) venstre ventrikkelstruktur og funksjon ved 6 måneder. Mer kompleks analyse vil vurdere om pasientenes respons spesifikt på treningstid eller venstre ventrikkelremodellering varierer og om disse relaterer seg til graden av endring av kraftfrekvensforholdet eller kontraktilitetsmål. Dette vil bidra til å identifisere personer som kan ha mer nytte av programmeringsendringen. På denne måten vil tilleggsinformasjon for personalisering av pacemakerprogrammering bli gitt, siden høy utgangspacing kan ha en negativ effekt på batteriets levetid, slik at kanskje bare pasienter med en klinisk relevant forbedring eller med vedvarende symptomer blir foreslått for slik omprogrammering.