Dostosowanie wyjścia stymulatora do fizjologii w przewlekłej niewydolności serca

ORYGINALNA HIPOTEZA Zwiększenie mocy stymulacji lewej komory przez stymulator jest bezpieczne i dobrze tolerowane oraz zwiększa wydolność doraźną i długoterminową oraz jakość życia poprzez poprawę funkcji lewej komory w całym zakresie częstości akcji serca.

Projekt składa się z dwóch ściśle powiązanych pakietów roboczych.

CELE - PAKIET ROBOCZY 1

1. Aby określić, czy stymulacja wysokowydajna z elektrody lewej komory (LV) u pacjentów otrzymujących CRT gwałtownie zwiększa kurczliwość lewej komory w zakresie częstości akcji serca i wyjściowe cechy kliniczne, które to przewidują;
2. Ustalenie odsetka pacjentów, u których stymulacja z dużą wydajnością nie jest możliwa z powodu stymulacji nerwu przeponowego;
3. Aby określić, czy stymulacja o dużej mocy znacznie poprawia czas ćwiczeń na bieżni.

CELE - PAKIET ROBOCZY 2

1. Aby określić, czy długoterminowa (6 miesięcy) stymulacja lewej komory z dużą wydajnością wiąże się z zorientowanymi na pacjenta korzyściami w zakresie czasu ćwiczeń na bieżni i jakości życia
2. Aby określić, czy długotrwała (6 m) stymulacja lewej komory z dużą mocą wyjściową jest bezpieczna i tolerowana oraz jaki wpływ ma to podejście na żywotność baterii

Tło Przewlekła niewydolność serca i terapia resynchronizująca pracę serca Nawet w przypadku przepisania optymalnej terapii medycznej i urządzenia, pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca doświadczają trwałego obniżenia jakości życia, głównie z powodu duszności i zmęczenia podczas ćwiczeń. Geneza tych objawów jest wieloczynnikowa, ale mimo rosnącej świadomości wpływu adaptacji obwodowych na tolerancję wysiłku, kluczowym czynnikiem inicjacji i utrzymywania się objawów jest upośledzona kurczliwość mięśnia sercowego zarówno w spoczynku, jak i w odpowiednim zakresie częstości akcji serca. Podczas gdy terapia resynchronizująca serca (CRT) stanowi potężne uzupełnienie terapii medycznej u jednej trzeciej pacjentów z dyssynchronicznymi skurczami, u wielu pacjentów pomimo CRT nadal występują objawy, co skłania do szeregu adaptacji stymulacji w celu dalszego udoskonalenia tej technologii. Standardowe elektrody lewej komory mają teraz cztery bieguny, z których bodziec stymulacyjny może być dostarczany selektywnie lub równolegle (stymulacja wielopunktowa), a każdy z producentów zawiera zautomatyzowane oprogramowanie do regulacji synchronizacji dokomorowej i międzykomorowej. Mimo to „wskaźnik odpowiedzi” w praktyce klinicznej, jakkolwiek mierzony, utrzymuje się na stabilnym poziomie około 30%. Chociaż ogólnie rzecz biorąc, te postępy mogą być neutralne, więcej elektrod stymulujących oraz automatyczne programy do pomiaru i regulacji czasu wiążą się z kosztem żywotności baterii. Aby temu przeciwdziałać, wiele systemów zawiera obecnie algorytmy automatycznej oceny wychwytywania, które dostosowują stymulację w dół w odpowiedzi na skuteczne wychwytywanie LV i w górę w przypadku jego braku. Wykazały one zmniejszoną średnią amplitudę bodźca stymulującego.

Chociaż żywotność urządzenia jest kluczowym czynnikiem wpływającym na opłacalność, żywotność baterii może nie być ważną zmienną dla osób z niewydolnością serca, dla których głównym celem jest utrzymanie lub poprawa jakości życia. Dane od 76 kolejnych pacjentów, którym wszczepiono urządzenie CRT w latach 2008-2010, pokazują, że ponad 60% nie przeżyło wystarczająco długo, aby wymagać drugiego urządzenia. Brak przeżycia do wymiany generatora był wyższy u osób z gorszą czynnością LV, gorszymi objawami oraz u tych, u których nie było poprawy objawowej. Nasze dane sugerują zatem, że w przeciwieństwie do rozruszników serca wszczepionych w celu leczenia bradykardii, trwałość baterii może być mniej ważna u osób z niewydolnością serca. Nasza grupa ds. zaangażowania i zaangażowania pacjentów i społeczeństwa rzeczywiście podzieliła się w ten sposób. Osoby o dobrej jakości życia chcą długiej żywotności baterii, podczas gdy osoby z uporczywymi objawami były zadowolone z zaakceptowania skróconej żywotności baterii, jeśli przyniosłoby to korzyści ich objawom.

Jak określić zależność siła-częstotliwość u ludzi Większość prac nad zależnością częstotliwości siły (FFR), w tym ekspresją i funkcją mechanizmów komórkowych i odpowiedziami skurczowymi, przeprowadzono ex vivo na paskach mięśnia sercowego z eksplantowanych serc podczas przeszczepu lub z materiału biopsyjnego . Ocena kurczliwości, a w szczególności FFR, in vivo wymaga kontrolowanego wzrostu częstości akcji serca oraz wiarygodnego pomiaru kurczliwości, który można uzyskać nieinwazyjnie za pomocą ultrasonografii serca w celu pomiaru ciśnienia końcowoskurczowego lewej komory (LVESP) i końcowoskurczowej objętości lewej komory (LVESV). Są one dzielone przez siebie (LVESP/LVESV), aby uzyskać stosunek objętości do ciśnienia końcowoskurczowego (LVESPVR). LVESP i LVESV można mierzyć metodami inwazyjnymi i szacować technikami nieinwazyjnymi. Po dyskusji z naszym forum PPI w celu sprawdzenia akceptacji, wybrałem podejście echokardiograficzne (USG serca). Za pomocą ultrasonografii serca kurczliwość można oszacować na podstawie obrazów dwuwymiarowych lub tkankowego obrazowania Dopplera. Używając obrazów 2D do pomiaru wskaźnika objętości końcowoskurczowej (LVESVi = LVESV/powierzchnia ciała (BSA)) i używając SBP jako surogatu ciśnienia końcowoskurczowego LV, można oszacować kurczliwość jako SBP/LVESVi. Ten surogat kurczliwości został zweryfikowany w porównaniu z metodami inwazyjnymi. , Można wykonać powtarzane pomiary, a następnie obliczyć nachylenie FFR jako stosunek zmiany SBP/LVESVi od wartości początkowej do wzrostu HR od wartości wyjściowej. Krytyczne tętno (optymalne tętno) to tętno, przy którym SBP/LVESVi osiąga wartość maksymalną lub przy której poza SBP/LVESVi spada o 5%. W teście ujemnym (taki, w którym nie ma wzrostu kurczliwości wraz z HR) krytycznym tętnem jest tętno wyjściowe. Metody nieinwazyjne wymagają założenia, że ​​LVESP jest ściśle związany ze skurczowym ciśnieniem krwi (SBP). Wprowadza to przybliżenie, zwłaszcza u młodszych osób, ale przeważnie istnieje ścisła zależność między obwodowym skurczowym i końcowoskurczowym ciśnieniem LV i zakłada się, że każdy błąd jest systematycznie rozkładany wzdłuż całego FFR u poszczególnych osób.

Uzasadnienie zwiększenia mocy stymulatora u osób z niewydolnością serca Ograniczona liczba opublikowanych danych sugeruje, że stymulacja z większą mocą może prowadzić do lepszego czasu depolaryzacji i lepszej hemodynamiki LV. Nie wiadomo, czy przełoży się to na lepszą tolerancję wysiłku lub jakość życia przy dopuszczalnej utracie żywotności baterii. Ta równowaga prawdopodobnie zależy od indywidualnych czynników pacjenta i stopnia poprawy obserwowanej u danej osoby. Niniejszy projekt ma na celu dostarczenie informacji na temat skuteczności w całej populacji oraz w grupach osobników, a jednocześnie umożliwienie pewnego opisu mechanizmów efektu poprzez badanie zmian czynności serca w spoczynku oraz zależności siła-częstotliwość jako substytut ćwiczenia.

To badanie odpowie na kilka z tych pytań i dostarczy kluczowych danych pilotażowych do większego badania, które zbada korzyści płynące z optymalizacji programowania stymulatorów pacjentów do ich indywidualnej sytuacji.

PLAN BADANIA Pakiet roboczy 1 Część A Wprowadzenie W niniejszej propozycji zostaną wykorzystane istniejące stymulatory CRT lub defibrylatory u pacjentów z CHF w celu zbadania skutków klinicznych zwiększonej mocy stymulacji z elektrody lewej komory na czynność serca i czas ćwiczeń na bieżni, a także w celu ustalenia, czy zmiany w odpowiedzi na interwencję odnoszą się do wyjściowego stanu klinicznego, takiego jak etiologia, choroby współistniejące i nasilenie.

Metody: 105 pacjentów ze stabilną CHF z powodu dysfunkcji skurczowej lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory <50% i aparatem CRT zostanie zaproszonych do ośrodka badań klinicznych w Leeds General Infirmary w celu zebrania 90 pełnych zestawów danych. Każdy pacjent zostanie poddany spoczynkowemu badaniu echokardiograficznemu ze stymulatorem w celu sprawdzenia stymulacji nerwu przeponowego i ustalenia opcji wektorów stymulacji. Rejestrowane będą dane demograficzne i kliniczne (w tym czas trwania objawów niewydolności serca), terapia medyczna, aktualny stan objawów, spoczynkowe tętno i ciśnienie krwi. Pacjenci bez próby wysiłkowej krążeniowo-oddechowej sprzed mniej niż 6 miesięcy w swojej dokumentacji klinicznej zostaną następnie poddani próbie wysiłkowej, aby opisać szczytowe zużycie tlenu i czas wysiłku.

Terapia medyczna Terapia medyczna będzie kontynuowana przez cały czas. Chociaż beta-adrenolityki mogą osłabiać odpowiedź skurczową wywołaną częstotliwością siły w prawidłowym sercu w CHF, obniżenie HR może poprawić FFR, przeciwdziałając ujemnym właściwościom inotropowym ß-adrenolityków. Naparstnica ma również wpływ na FFR poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego poziomu sodu, co zwiększa napływ wapnia, przywracając FFR. , co może wyjaśniać dodatnie działanie inotropowe glikozydów nasercowych poza ich właściwościami ograniczającymi częstość akcji serca. Jednak czynniki te są niezbędne w CHF, a informacje uzyskane w przypadku ich braku nie odzwierciedlałyby zwykłej sytuacji większości pacjentów z CHF.

Rytm przedsionkowy Migotanie przedsionków (AF) jest częstą arytmią w CHF. Nie wiadomo, czy pacjenci z AF mają nieprawidłowy FFR. Pacjenci z AF nie będą wykluczeni, chyba że częstość akcji serca jest słabo kontrolowana (> 80bts/min).

Protokół stymulacji Obrazy zostaną zebrane w spoczynku, jak opisano powyżej, po czym jednostka ds. badań klinicznych w Leeds przeprowadzi randomizację, która zapewni usługę telefoniczną w celu ustalenia kolejności programowania. Następnie nieślepy fizjolog kardiologiczny zaprogramuje stymulator na „wysokie” ustawienie wyjściowe (mające na celu wydłużenie szerokości impulsu i zwiększenie amplitudy do maksimum tolerowanego) lub „standardowe” ustawienie wyjściowe (bez zmiany ustawień podstawowych). Pacjent i echokardiograf nie będą świadomi przydziału. Stymulacja przedsionkowa zostanie zainicjowana w trybie AAI przy 45 uderzeniach/min (lub następnej najwyższej „okrągłej wartości” powyżej podstawowej częstości akcji serca). Po czterech minutach obrazy zostaną zarejestrowane, a częstość stymulacji będzie stopniowo zwiększana w odstępach co 15 uderzeń, a obrazy będą rejestrowane co cztery minuty. Ten stopniowy wzrost będzie powtarzany aż do osiągnięcia maksymalnego przewidywanego tętna zgodnie z obliczeniami Astrand (220 lat). W tym momencie zostaną zebrane dane szczytowe, a stymulacja powróci do ustawień początkowych. Pięć minut po zakończeniu stymulacji przedsionkowej zostanie zarejestrowana ostatnia seria obrazów i ciśnienie krwi. Angina pectoris również zatrzyma test, a tętno będzie mogło powrócić do normy. Po 10 minutach ta procedura zostanie powtórzona z wyjściem elektrody lewej komory zaprogramowanym na inne ustawienie (wyjście wysokie lub wyjście standardowe).

Pomiar BP Ciśnienie skurczowe (SBP) mierzone za pomocą ręcznego mankietu do pomiaru ciśnienia krwi i standardowego stetoskopu będzie stosowane jako surogat końcowoskurczowego ciśnienia LV. SBP zostanie zarejestrowane jako punkt, w którym przez 2 kolejne uderzenia pojawi się pierwszy dźwięk pukania.

Rejestracja obrazu i analiza obrazu Zostanie przeprowadzona pełna wyjściowa echokardiografia z obrazami w skali szarości i tkankowym Dopplerem zarejestrowanymi w projekcjach dwu- i czterojamowych z wykorzystaniem harmonicznych w celu poprawy definicji granic, jeśli to konieczne. Kolejne obrazy będą rejestrowane przy każdym wzroście częstotliwości o 15 uderzeń podczas protokołu. Obrazy będą przechowywane w cyfrowym systemie obrazowania „echopac” i analizowane offline w sposób anonimowy i losowy (z usuniętymi danymi HR). Wszystkie analizy echokardiograficzne będą wykonywane w trybie offline, a obserwator nie będzie wiedział, jaki jest stan kliniczny pacjenta. Analiza ta będzie obejmować obliczenie objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej LV przy użyciu metody dysków dwupłaszczyznowych (zmodyfikowana metoda Simpsona) poprzez śledzenie granicy wsierdzia z wyłączeniem mięśni brodawkowatych. W analizie końcowej zostanie wykorzystana średnia z trzech pomiarów. Ramka z załamkiem R zostanie uznana za końcowy rozkurcz, a ramka z najmniejszą jamą LV za skurcz końcowy.61 Nachylenie wysiłkowej frakcji wyrzutowej zostanie obliczone z liniowym najlepszym dopasowaniem z wartości frakcji wyrzutowej podczas wysiłku. Wskaźnik objętości końcowoskurczowej LV (LVESVi) będzie obliczany na każdym etapie jako LVESV/powierzchnia ciała.

Obliczanie FFR Kurczliwość przy każdym HR zostanie obliczona zgodnie z wcześniejszym opisem przy użyciu: [SBP/LVESVi] i wygładzonego wykresu sporządzonego dla każdego pacjenta w celu zdefiniowania szczytowej kurczliwości, nachylenia FFR i optymalnego HR dla kurczliwości. Nachylenie FFR zostanie następnie obliczone jako stosunek wzrostu SBP/LVESVi (od wartości początkowej do optymalnej częstości akcji serca)/wzrostu HR (od wartości początkowej do optymalnej częstości akcji serca). FFR zostanie zdefiniowany jako narastający, gdy szczytowe SBP/LVESVi wysiłku jest wyższe niż linia podstawowa przy pośrednich wartościach obciążenia (Rysunek 2) i dwufazowy, gdy po początkowym nachyleniu w górę następuje tendencja spadkowa). W schemacie dwufazowym optymalnym tętnem będzie tętno, powyżej którego SBP/LVESVi spada o 5%. Nachylenie FFR zostanie sklasyfikowane jako ujemne, jeśli optymalne tętno jest tętnem początkowym, tj. nachylenie opada. Badacze spodziewają się, że powtarzalność będzie zadowalająca, ponieważ ta metoda obliczania objętości lewej komory podczas badania echokardiograficznego jest szeroko stosowana i akceptowana. Ponadto ocena objętości końcowoskurczowej jest bardziej powtarzalna niż ocena objętości końcoworozkurczowej na podstawie obrazów echokardiograficznych i tylko ta pierwsza zostanie wykorzystana w obliczeniach. 10 losowo wybranych pacjentów zostanie zaproszonych na drugą wizytę, a analiza obrazu zostanie powtórzona u kolejnych 10 losowo wybranych pacjentów w celu udokumentowania powtarzalności gromadzenia i analizy danych.

Kwestie statystyczne Chociaż gromadzenie danych jest proste, późniejsze etapy analizy będą wymagały złożonego modelowania statystycznego. Wstępnie określone podgrupy będą obejmowały pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub bez, pacjentów z cukrzycą typu II lub bez, pacjentów z odpowiedzią echokardiograficzną lub bez odpowiedzi po wszczepieniu implantu (poprawa frakcji wyrzutowej lewej komory > 5% LUB poprawa końcowej objętości skurczowej lewej komory indeks >15%) oraz pacjentów, którzy uważają lub nie odczuwają istotnej poprawy objawów po wszczepieniu CRT. W ten sposób możliwe może być zidentyfikowanie podgrup, w których interwencja może być najbardziej użyteczna.

Plan analizy danych Jak opisano, pomiar kurczliwości będzie zbierany w każdym interwale tętna. Można je wykreślić w funkcji częstości akcji serca dla każdego pacjenta, aby uzyskać trzy nowe zmienne na pacjenta (szczytowa kurczliwość, częstość akcji serca dla szczytowej kurczliwości i nachylenie FFR). Krzywa zostanie utworzona dla każdej osoby ze standardowym wyjściem LV, a następnie porównana z tą samą krzywą utworzoną na podstawie danych zebranych podczas stymulacji z dużą mocą wyjściową. Następnie porównana zostanie różnica trzech kluczowych zmiennych między dwiema krzywymi.

Kolejnym kluczowym celem drugorzędnym jest zbadanie związku między kluczowymi wyjściowymi zmiennymi klinicznymi: 1) etiologią niewydolności serca (niedokrwienna/nieniedokrwienna), cukrzycą (T/N) i wyjściową frakcją wyrzutową (jako zmienną ciągłą) oraz wpływem stymulacji lewej komory o dużej pojemności na kurczliwość serca w krytycznym zakresie częstości akcji serca, który jest optymalny dla danej osoby.

Część B:

Projekt badania: Będzie to randomizowane, krzyżowe badanie pilotażowe z kontrolą placebo, zaprojektowane w celu ustalenia znaczenia ćwiczeń z programowaniem o wysokiej wydajności dla pacjentów. Kolejność randomizacji przewidziana dla oceny echokardiogramu (Część A) dla tego uczestnika zostanie zastosowana po raz drugi.

Metody: 40 kolejnych uczestników zostanie zapisanych w celu dostarczenia 25 możliwych do oceny sparowanych zestawów danych, akceptujących do 35% możliwego wskaźnika rezygnacji z tej części badania z powodu nietolerancji ustawień o wysokiej wydajności. Pacjenci zostaną poddani dwóm próbom wysiłkowym krążeniowo-oddechowym w odstępie tygodnia (ale o tej samej porze dnia) według tego samego protokołu, podczas którego ich urządzenie zostanie zaprogramowane w losowej kolejności, aby zapewnić stymulację z dużą mocą wyjściową za pomocą elektrody lewej komory lub normalne ustawienia . Podczas testu pacjenci będą oceniać swoje objawy. Podczas każdego testu wysiłkowego nieślepy fizjolog kardiologiczny będzie monitorował elektrokardiograf. Ani niewidomy obserwator, ani pacjent nie będą widzieć elektrokardiografu. Ten układ działał dobrze wcześniej.

Plan analizy danych: Dane z prób wysiłkowych krążeniowo-oddechowych dotyczące objawów (ze skali Borga) można odnieść do obiektywnych pomiarów wentylacji, zużycia tlenu i obciążenia pracą. Różnicę w zależności częstotliwości siły od stymulacji o dużej mocy stwierdzoną podczas echokardiografii można następnie powiązać z różnicami obserwowanymi podczas testów wysiłkowych.

Pakiet roboczy 2:

Wstęp: Głównym celem tego pakietu roboczego jest określenie długoterminowych skutków stymulacji wysokowydajnej przy jednoczesnym dostarczeniu informacji na temat bezpieczeństwa, tolerancji i żywotności baterii.

Projekt badania: Będzie to randomizowane, kontrolowane równoległe badanie pilotażowe, w którym elementem porównawczym będzie standardowe programowanie wyjściowe.

Metody: 70 kolejnych uczestników zostanie zapisanych w celu dostarczenia 50 możliwych do oceny sparowanych zestawów danych (25 na grupę), akceptując możliwy 30% odsetek rezygnacji z tej części badania z powodu nietolerancji ustawień o wysokiej wydajności i dłuższego okresu obserwacji - niższe, ponieważ uczestnicy Pakietu Zadań 1 Część B, którzy nie tolerowali stymulacji o wysokiej wydajności, rzadziej będą zapraszani do udziału w Zasiłku 2. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez Leeds CTRU po ocenie wyjściowej (echokardiografia, próba wysiłkowa, badania krwi) w tym peptyd natriuretyczny typu B i długowieczność baterii stymulatora), który zapewni usługę telefoniczną w celu określenia alokacji i zbilansowania krytycznych zmiennych wyjściowych przy użyciu minimalizacji: cukrzyca (T/N), etiologia (niedokrwienna/nieniedokrwienna). Niezaślepiony fizjolog kardiologiczny zaprogramuje stymulator na „wysokie” ustawienie wyjściowe (mające na celu wydłużenie szerokości impulsu i zwiększenie amplitudy do maksimum tolerowanego) lub „niskie” ustawienie wyjściowe (bez zmiany ustawień podstawowych). Pacjenci otrzymają telefon po tygodniu, aby zapytać o dusznicę bolesną i stymulację nerwu przeponowego, a następnie ponownie po 6 miesiącach, kiedy zostaną powtórzone podstawowe oceny.

Względy statystyczne: Biorąc pod uwagę rezygnację z drugiego testu z powodu wycofania zgody w wysokości 30%, aby uzyskać 25 sparowanych zestawów danych dających się ocenić w każdej grupie, zostanie zrekrutowanych 70 pacjentów.

Plan analizy danych: Podstawowa analiza skupi się na zmianie czasu wysiłku, z kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi zmiany 1) jakości życia 2) zmodyfikowanej skali Packera oraz 3) struktury i funkcji lewej komory po 6 miesiącach. Bardziej złożona analiza pozwoli ocenić, czy reakcja pacjentów specyficznie na czas wysiłku lub przebudowę lewej komory różni się i czy odnoszą się one do stopnia zmiany zależności częstotliwości siły lub miar kurczliwości. Pomoże to zidentyfikować osoby, które mogą odnieść większe korzyści ze zmiany programu. W ten sposób zostaną dostarczone dodatkowe informacje dotyczące personalizacji programowania stymulatora, ponieważ stymulacja o dużej mocy wyjściowej może mieć niekorzystny wpływ na żywotność baterii, tak że być może tylko pacjenci z klinicznie istotną poprawą lub z utrzymującymi się objawami są kierowani do takiego przeprogramowania.