Skräddarsy pacemakerutdata till fysiologi vid kronisk hjärtsvikt

ORIGINAL HYPOTES Ökad pacemakers vänsterkammarstimulering är säker och vältolererad, och ökar akut och långvarig träningskapacitet och livskvalitet genom förbättrad vänsterkammarfunktion över en rad hjärtfrekvenser.

Projektet består av två närbesläktade arbetspaket.

AIMS -ARBETSPAKET 1

1. För att bestämma huruvida hög utsignalstimulering från vänster kammare (LV) avledning hos CRT-mottagare akut ökar vänsterkammarkontraktiliteten över ett antal hjärtfrekvenser och de kliniska baslinjeegenskaperna som förutsäger detta;
2. Att fastställa andelen patienter hos vilka hög output pacing inte är möjlig på grund av frenisk nervstimulering;
3. För att avgöra om högeffektstimulering akut förbättrar träningstiden på ett löpband.

SYFTE -ARBETSPAKET 2

1. För att avgöra om långvarig (6 månader) hög uteffekt vänsterkammarstimulering är associerad med patientorienterade fördelar på löpbandets träningstid och livskvalitet
2. För att avgöra om långvarig (6 m) hög uteffekt vänsterkammarstimulering är säker och tolereras och vilka effekter detta tillvägagångssätt har på batteriets livslängd

BAKGRUND Kronisk hjärtsvikt och hjärtresynkroniseringsterapi Även när de förskrivs optimal medicinsk behandling och apparatterapi, drabbas patienter med kronisk hjärtsvikt av en ihållande minskning av livskvaliteten främst på grund av andfåddhet och trötthet vid träning. Ursprunget till dessa symtom är multifaktoriellt, men trots ökad uppskattning av inverkan av perifera anpassningar på träningstolerans är nyckelfaktorn för initiering och ihållande av symtomen försämrad hjärtkontraktilitet både i vila och över det relevanta hjärtfrekvensintervallet. Medan hjärtresynkroniseringsterapi (CRT) ger ett kraftfullt komplement till medicinsk terapi hos den tredje av patienterna med dyssynkron kontraktion, förblir många patienter symtomatiska trots CRT, vilket föranleder en rad stimuleringsanpassningar för att försöka förbättra tekniken ytterligare. Standardavledningar för vänsterkammar inkluderar nu fyra poler från vilka en stimuleringsstimulus kan levereras selektivt eller parallellt (multipunktsstimulering), och var och en av tillverkarna inkluderar automatiserad programvara för att justera den intraventrikulära och interventrikulära timingen. Trots detta ligger "svarsfrekvensen" i klinisk praxis, oavsett hur den mäts, stabilt kring 30 %. Även om dessa framsteg totalt sett kan vara neutrala, mer stimulerande elektroder och automatiska program för att mäta och justera timing kostar batteriets livslängd. För att motverka detta inkluderar många system nu automatiska infångningsbedömningsalgoritmer som justerar stimulansstimulansen nedåt som svar på framgångsrik LV-infångning och uppåt i dess frånvaro. Dessa har visat minskad genomsnittlig stimuleringsstimulusamplitud.

Även om enhetens livslängd är en nyckelfaktor till kostnadseffektivitet, är batterilivslängd kanske inte en viktig variabel för personer med hjärtsvikt, för vilka det primära syftet är att bibehålla eller förbättra sin livskvalitet. Data från 76 på varandra följande patienter implanterade med en CRT-enhet mellan 2008-2010 visar att över 60 % inte överlevde tillräckligt länge för att behöva en andra enhet. Misslyckande med att överleva till generatorbyte var högre hos personer med sämre LV-funktion, värre symtom och de hos vilka det inte fanns någon symtomatisk förbättring. Våra data tyder därför på att i motsats till situationen för pacemakers implanterade för att behandla bradykardi, kan batterilivslängden vara mindre viktig hos personer med hjärtsvikt. Vår grupp för patient och allmänhetens engagemang och engagemang var verkligen uppdelad i dessa linjer. Människor med god livskvalitet vill ha en lång batteritid, medan de med ihållande symtom nöjde sig med att acceptera en minskad batterilivslängd om detta skulle gynna deras symtom.

Hur man bestämmer kraft-frekvenssamband hos människor Det mesta arbetet med kraftfrekvensrelationen (FFR) inklusive uttrycket och funktionen av cellulära mekanismer och kontraktila svar har gjorts ex-vivo i myokardremsor antingen från explanterade hjärtan under transplantation eller från biopsimaterial . Bedömning av kontraktilitet, och FFR specifikt, in vivo kräver en kontrollerad ökning av hjärtfrekvensen och ett tillförlitligt mått på kontraktilitet som kan uppnås icke-invasivt med hjälp av hjärtultraljud för att mäta LV-endsystoliskt tryck (LVESP) och slutsystolisk LV-volym (LVESV). Dessa delas med varandra (LVESP/LVESV) för att ge ett slutsystoliskt tryckvolymförhållande (LVESPVR). LVESP och LVESV kan mätas med invasiva och uppskattas med icke-invasiva tekniker. Efter diskussion med vårt PPI-forum för att kontrollera acceptansen valde jag ett ekokardiografiskt (hjärt-ultraljud) tillvägagångssätt. Med hjälp av hjärtultraljud kan kontraktiliteten uppskattas antingen från 2-dimensionella bilder eller genom vävnadsdoppleravbildning. Genom att använda 2D-bilder för att mäta det slutsystoliska volymindexet (LVESVi =LVESV/Kroppens ytarea (BSA)), och använda SBP som ett surrogat av det LV-slutsystoliska trycket kan man sedan uppskatta kontraktiliteten som SBP/LVESVi. Detta surrogat av kontraktilitet har validerats mot invasiva metoder. , Upprepade mätningar kan göras och lutningen för FFR kan sedan beräknas som förhållandet mellan SBP/LVESVi förändring från baslinje / HR ökning från baslinje. Kritisk hjärtfrekvens (optimal hjärtfrekvens) är den hjärtfrekvens vid vilken SBP/LVESVi når maxvärdet eller den vid vilken utöver SBP/LVESVi har sjunkit med 5 %. I ett negativt test (ett där det inte finns någon ökning i kontraktilitet med HR) är den kritiska hjärtfrekvensen baslinjepulsen. Icke-invasiva metoder kräver ett antagande om att LVESP är nära relaterat till systoliskt blodtryck (SBP). Detta introducerar en approximation, särskilt i yngre försökspersoner, men oftast finns det ett nära samband mellan perifert systoliskt och slutsystoliskt LV-tryck och det kommer att antas att eventuella fel är systematiskt fördelade längs hela FFR inom individer.

Skäl för att öka pacemakerns effekt hos personer med hjärtsvikt. Begränsade publicerade data tyder på att högre output-stimulering kan leda till förbättrad tidpunkt för depolarisering och bättre LV-hemodynamik. Huruvida detta kommer att leda till förbättrad träningstolerans eller livskvalitet med acceptabel förlust av batterilivslängd är okänt. Denna balans beror sannolikt på individuella patientfaktorer och graden av förbättring inom en individ. Det aktuella projektet syftar till att ge information om effekt i hela populationen och i grupper av individer, samtidigt som det möjliggör en viss beskrivning av effektens mekanismer genom att undersöka förändringar i hjärtfunktion i vila och kraft-frekvensrelationen som ett surrogat av träning.

Denna studie kommer att besvara flera av dessa frågor och tillhandahålla nyckelpilotdata för en större studie som kommer att utforska fördelarna med att optimera patienternas pacemakerprogrammering för deras individuella situation.

UNDERSÖKNINGSPLAN Arbetspaket 1 Del A Inledning Det föreliggande förslaget kommer att använda befintliga CRT-pacemakers eller defibrillatorer hos patienter med CHF för att undersöka de kliniska effekterna av ökad stimuleringseffekt från den vänstra ventrikulära ledningen på hjärtfunktionen och träningstid på ett löpband och även för att fastställa om förändringarna som svar på interventionen relaterar till klinisk baslinje, såsom etiologi, samsjukligheter och svårighetsgrad.

Metoder: 105 patienter med stabil CHF på grund av vänsterkammars systolisk dysfunktion med en vänsterkammarejektionsfraktion <50% och en CRT-enhet kommer att bjudas in till den kliniska forskningsanläggningen vid Leeds General Infirmary, med sikte på 90 fullständiga datauppsättningar. Varje patient kommer att genomgå en pacemakerförhör i vilo-ekokardiogram för att kontrollera frenisk nervstimulering och för att fastställa alternativ för pacingvektorer. Demografiska och kliniska data (inklusive varaktigheten av symtom på hjärtsvikt), medicinsk behandling, aktuellt symtomatiskt tillstånd, vilopuls och blodtryck kommer att registreras. Patienter utan hjärt- och lungansträngningstest från <6 månader sedan i sin journal kommer sedan att genomgå ett ansträngningstest för att beskriva maximal syreförbrukning och träningstid.

Medicinsk terapi Medicinsk terapi kommer att fortsätta hela tiden. Även om betablockerare kan trubba den kraftfrekvensinducerade kontraktila responsen i det normala hjärtat vid CHF, kan HR-reduktion förbättra FFR och motverka de negativa inotropa egenskaperna hos ß-blockerare. Digitalis har också effekter på FFR genom att öka intracellulära natriumnivåer, vilket ökar kalciuminflödet och återställer FFR. , vilket kan förklara den positiva inotropa effekten av hjärtglykosider förutom deras hjärtfrekvensbegränsande egenskaper. Dessa medel är emellertid väsentliga vid CHF och information som erhållits i deras frånvaro skulle inte spegla den vanliga situationen för de flesta CHF-patienter.

Förmaksrytm Förmaksflimmer (AF) är en vanlig dysrytmi vid CHF. Huruvida patienter med AF har en onormal FFR är okänt. Patienter med AF kommer inte att uteslutas om inte hjärtfrekvensen är dåligt kontrollerad (>80 bts/min).

Stimuleringsprotokoll Bilder kommer att samlas in i vila enligt beskrivningen ovan, varefter randomisering kommer att utföras av Leeds Clinical Trials Research Unit som kommer att tillhandahålla en telefontjänst för att fastställa ordningen för programmeringen. Den oblindade hjärtfysiologen kommer sedan att programmera pacemakerenheten till en "hög" utgångsinställning (som syftar till att utöka pulsbredden och öka amplituden till den maximalt tolererade) eller en 'standard' utgångsinställning (utan ändring av baslinjeinställningarna). Patienten och ekokardiografen kommer att vara omedvetna om tilldelningen. Förmaksstimulering kommer att initieras i AAI-läget vid 45 slag/min (eller den näst högsta "runda siffran" ovanför baslinjens hjärtfrekvens). Efter fyra minuter kommer bilder att spelas in, och pacingfrekvensen kommer sedan att ökas i ett stegvis intervall på 15 slag med bilder inspelade efter var fjärde minut. Denna stegvisa ökning kommer att upprepas tills den maximala förväntade hjärtfrekvensen enligt beräkningen av Astrand (220-åldern) uppnås. Vid denna tidpunkt kommer toppdata att samlas in och pacing kommer sedan att återgå till baslinjeinställningarna. Fem minuter efter slutet av förmaksstimuleringen kommer en sista uppsättning bilder och ett blodtryck att registreras. Angina pectoris kommer också att stoppa testet och hjärtfrekvensen kommer att tillåtas återgå till det normala. Efter 10 minuter kommer denna procedur att upprepas med vänsterkammars ledningsutgång programmerad till den andra inställningen (antingen hög utgång eller standardutgång).

BP-mätning Systoliskt tryck (SBP) mätt med en manuell blodtrycksmanschett och ett standardstetoskop kommer att användas som ett surrogat för slutsystoliskt LV-tryck. SBP kommer att spelas in som den punkt där det första tappljudet inträffar under 2 på varandra följande slag.

Bildinspelning och bildanalys Fullständig baslinjeekokardiografi kommer att utföras med gråskala- och vävnadsdopplerbilder inspelade i två- och fyrakammarvyerna med användning av övertoner för att förbättra gränsdefinitionen vid behov. Ytterligare bilder kommer att spelas in vid varje frekvensökning på 15 slag under protokollet. Bilder kommer att lagras i "echopac" digitala bildsystem och analyseras offline på ett anonymt och randomiserat sätt (med HR-data borttagen). Alla ekokardiografiska analyser kommer att utföras offline med observatören blind för patientens kliniska status. Denna analys kommer att inkludera en beräkning av LV-ändens diastoliska och slutsystoliska volymer med hjälp av tvåplansskivor (modifierad Simpsons) metod genom att spåra den endokardiella gränsen exklusive papillärmusklerna. Ett genomsnitt av tre mätningar kommer att användas i den slutliga analysen. Ramen vid R-vågen kommer att tas som änddiastole, och ramen med den minsta LV-kaviteten, som ändsystole.61 Lutningen för träningsutstötningsfraktionen kommer att beräknas med den linjära bästa passningen från värden för stressutkastningsfraktionen. LV-end-systoliskt volymindex (LVESVi) kommer att beräknas i varje steg som LVESV/kroppsyta.

FFR-beräkning Kontraktiliteten vid varje HR kommer att beräknas som tidigare beskrivits med: [SBP/LVESVi] och en utjämnad graf plottad för varje patient för att definiera toppkontraktilitet, lutningen för FFR och optimal HR för kontraktilitet. Lutningen för FFR kommer sedan att beräknas som förhållandet mellan SBP/LVESVi-ökning (från baslinje till optimal hjärtfrekvens)/HR-ökning (från baslinje till optimal hjärtfrekvens). FFR kommer att definieras som uppåtlutande när toppbelastning SBP/LVESVi är högre än baslinjen vid mellanliggande stressvärden (Figur 2), och bifasisk när en initial uppåtlutning följs av en nedåtlutande trend. I ett bifasiskt mönster kommer den optimala hjärtfrekvensen att vara den hjärtfrekvens utöver vilken SBP/LVESVi minskar med 5 %. FFR-lutningen kommer att klassas som negativ om den optimala pulsen är startpulsen, dvs lutningen går ner. Utredarna förväntar sig att reproducerbarheten är tillfredsställande eftersom denna metod för beräkning av vänsterkammarvolym under eko är allmänt använd och accepterad. Dessutom har utvärderingen av slutsystolisk volym en högre reproducerbarhet än slutdiastolisk volym från ekobilder, och endast den förra kommer att användas i beräkningen. 10 slumpmässigt utvalda patienter kommer att bjudas in för ett andra besök och bildanalys kommer även att upprepas hos ytterligare 10 ytterligare slumpmässigt utvalda patienter för att dokumentera reproducerbarheten av datainsamling och analys.

Statistiska överväganden Även om datainsamlingen är enkel, kommer de senare stadierna av analysen att kräva komplex statistisk modellering. Fördefinierade undergrupper kommer att vara patienter med och utan ischemisk hjärtsjukdom, patienter med och utan typ II diabetes mellitus, patienter med och utan ett ekokardiografiskt svar efter implantatet (förbättring av vänsterkammars ejektionsfraktion >5 % ELLER förbättring av vänsterkammarändens systoliska volym index >15 %) och patienter som har eller inte känner att de har haft en relevant förbättring av symtomen efter sitt CRT-implantat. På så sätt kan det vara möjligt att identifiera undergrupper där interventionen kan vara mest användbar.

Dataanalysplan Som beskrivits kommer ett mått på kontraktilitet att samlas in vid varje hjärtfrekvensintervall. Dessa kan plottas mot hjärtfrekvens för varje patient för att uppnå tre nya variabler per patient (toppkontraktilitet, hjärtfrekvens för toppkontraktilitet och lutningen av FFR). En kurva kommer att skapas för varje individ med standard LV-utgång och sedan jämföra denna med samma kurva som skapats från data som samlats in under hög utgångsstimulering. Skillnaden i de tre nyckelvariablerna mellan de två kurvorna kommer sedan att jämföras.

Ytterligare ett viktigt sekundärt mål är att undersöka sambandet mellan viktiga kliniska baslinjevariabler: 1) hjärtsviktsetiologi (ischemisk/icke-ischemisk), diabetes mellitus (Y/N) och baslinjeejektionsfraktion (som en kontinuerlig variabel) och påverkan av hög utgående vänsterkammarstimulering på hjärtkontraktilitet över det kritiska hjärtfrekvensintervallet som är optimalt för den individen.

Del B:

Studiedesign: Detta kommer att vara en randomiserad placebokontrollerad cross-over-pilotstudie utformad för att fastställa relevansen för patienter av träning med hög effekt programmering. Den randomiseringsordning som tillhandahålls för ekokardiogrambedömningen (del A) för denna deltagare kommer att användas en andra gång.

Metoder: 40 på varandra följande deltagare kommer att registreras för att tillhandahålla 25 utvärderbara parade datamängder som accepterar upp till 35 % avhopp från denna del av studien på grund av intolerans mot högeffektsinställningarna. Patienterna kommer att genomgå två kardiopulmonella träningstester med en veckas mellanrum (men vid samma tid på dagen) enligt samma protokoll, under vilka deras enhet kommer att programmeras i en slumpmässig ordning för att ge antingen hög utsignalstimulering på den vänstra ventrikelledningen eller normala inställningar . Under testet kommer patienterna att få sina symtom. Under varje träningstest kommer den oblindade hjärtfysiologen att övervaka elektrokardiografen. Varken den blinda observatören eller patienten kommer att se elektrokardiografen. Detta arrangemang har fungerat bra tidigare.

Dataanalysplan: Data från hjärt- och lungansträngningstesterna avseende symtom (från Borgskalan) kan relateras till objektiva mått på ventilation, syreförbrukning och arbetsbelastning. Skillnaden i kraftfrekvensförhållandet genom hög uteffektstimulering som hittas under ekokardiografi kan sedan relateras till skillnaderna som ses under träningstesterna.

Arbetspaket 2:

Introduktion: Det primära syftet med detta arbetspaket är att fastställa den långsiktiga effekten av hög effektstimulering samtidigt som det ger information om säkerhet, tolerabilitet och batterilivslängd.

Studiedesign: Detta kommer att vara en randomiserad, kontrollerad parallell pilotstudie där komparatorn kommer att vara standardutgångsprogrammering.

Metoder: 70 på varandra följande deltagare kommer att registreras för att tillhandahålla 50 utvärderbara parade datamängder (25 per grupp) som accepterar en möjlig avhoppsfrekvens på 30 % från denna del av studien på grund av intolerans mot högeffektinställningen och längre uppföljningsperiod - lägre eftersom deltagare i Workpackage 1 Part B som inte tolererade högeffektstimulering är mindre benägna att bli tillfrågade att delta i Workpackage 2. Randomisering kommer att genomföras av Leeds CTRU efter baslinjebedömningen (ekokardiografi, ansträngningstest, blodprover inklusive natriuretisk peptid av B-typ och pacemakerbatteriets livslängd), som kommer att tillhandahålla en telefontjänst för att fastställa allokering och balansera kritiska baslinjevariabler med hjälp av minimering: diabetes mellitus (Y/N), etiologi (ischemisk/icke-ischemisk). Den oblindade hjärtfysiologen kommer att programmera pacemakerenheten till en "hög" utgångsinställning (som syftar till att utöka pulsbredden och öka amplituden till den maximalt tolererade) eller en 'låg' utgångsinställning (utan ändring av baslinjeinställningarna). Patienterna kommer att få ett telefonsamtal efter en vecka för att fråga om angina och stimulering av phrenic nerver och sedan igen vid 6 månader när baslinjebedömningarna kommer att upprepas.

Statistiska överväganden: Medan det står för ett avhopp från det andra testet på grund av att samtycke återkallats med 30 %, kommer 70 patienter att rekryteras för att uppnå 25 parade utvärderbara datauppsättningar i varje grupp.

Dataanalysplan: Den primära analysen kommer att fokusera på förändring av träningstid, med viktiga sekundära slutpunkter för förändring i 1) livskvalitet 2) modifierad Packer-poäng och 3) vänsterkammarstruktur och funktion vid 6 månader. Mer komplex analys kommer att bedöma om patienternas svar specifikt på träningstid eller ombyggnad av vänster kammare varierar och om dessa relaterar till graden av förändring av kraftfrekvensförhållandet eller kontraktilitetsmått. Detta kommer att hjälpa till att identifiera personer som kan ha större nytta av programförändringen. På detta sätt kommer ytterligare information för personalisering av pacemakerprogrammering att tillhandahållas, eftersom hög effektstimulering kan ha en negativ effekt på batteriets livslängd så att kanske bara patienter med en kliniskt relevant förbättring eller med ihållande symtom läggs fram för sådan omprogrammering.