Adattamento dell'output del pacemaker alla fisiologia nell'insufficienza cardiaca cronica

IPOTESI ORIGINALE L'aumento della stimolazione ventricolare sinistra del pacemaker è sicuro e ben tollerato e aumenta la capacità di esercizio acuta ea lungo termine e la qualità della vita attraverso una migliore funzione ventricolare sinistra su una gamma di frequenze cardiache.

Il progetto si compone di due pacchetti di lavoro strettamente correlati.

OBIETTIVI - PACCHETTO DI LAVORO 1

1. Per determinare se la stimolazione ad alta uscita dall'elettrocatetere del ventricolo sinistro (LV) nei destinatari di CRT aumenta acutamente la contrattilità del ventricolo sinistro in un intervallo di frequenze cardiache e le caratteristiche cliniche di base che lo prevedono;
2. Stabilire la proporzione di pazienti nei quali non è possibile una stimolazione ad alto output a causa della stimolazione del nervo frenico;
3. Per determinare se la stimolazione ad alto rendimento migliora nettamente il tempo di esercizio su un tapis roulant.

OBIETTIVI - PACCHETTO DI LAVORO 2

1. Per determinare se la stimolazione ventricolare sinistra ad alto rendimento a lungo termine (6 mesi) è associata a benefici orientati al paziente sul tempo di esercizio su tapis roulant e sulla qualità della vita
2. Determinare se la stimolazione ventricolare sinistra a lungo termine (6 m) è sicura e tollerata e quali effetti ha questo approccio sulla longevità della batteria

BACKGROUND Insufficienza cardiaca cronica e terapia di risincronizzazione cardiaca Anche quando viene prescritta una terapia medica e di dispositivi ottimale, i pazienti con insufficienza cardiaca cronica subiscono una persistente riduzione della qualità della vita principalmente a causa della mancanza di respiro e dell'affaticamento durante l'esercizio. L'origine di questi sintomi è multifattoriale, ma nonostante il crescente apprezzamento dell'influenza degli adattamenti periferici sulla tolleranza all'esercizio, il fattore chiave nell'insorgenza e nella persistenza dei sintomi è l'alterazione della contrattilità cardiaca sia a riposo che nell'intervallo di frequenza cardiaca rilevante. Mentre la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) fornisce un potente complemento alla terapia medica nel terzo dei pazienti con contrazione dissincrona, molti pazienti rimangono sintomatici nonostante la CRT, spingendo una serie di adattamenti di stimolazione per cercare di migliorare ulteriormente la tecnologia. Gli elettrocateteri del ventricolo sinistro standard ora includono quattro poli da cui uno stimolo di stimolazione può essere erogato in modo selettivo o in parallelo (stimolazione multipunto) e ciascuno dei produttori include un software automatizzato per regolare la temporizzazione intraventricolare e interventricolare. Nonostante ciò, il "tasso di risposta" nella pratica clinica, comunque misurato, rimane saldamente intorno al 30%. Sebbene nel complesso, questi progressi potrebbero essere neutri, più elettrodi di stimolazione e programmi automatici per misurare e regolare i tempi hanno un costo per la longevità della batteria. Per contrastare questo, molti sistemi ora includono algoritmi di valutazione della cattura automatica che regolano lo stimolo di stimolazione verso il basso in risposta alla cattura del VS riuscita e verso l'alto in sua assenza. Questi hanno dimostrato una ridotta ampiezza media dello stimolo di stimolazione.

Sebbene la longevità del dispositivo sia un fattore chiave per l'efficacia in termini di costi, la longevità della batteria potrebbe non essere una variabile importante per le persone con insufficienza cardiaca, per le quali l'obiettivo principale è mantenere o migliorare la qualità della vita. I dati di 76 pazienti consecutivi ai quali è stato impiantato un dispositivo CRT tra il 2008 e il 2010 dimostrano che oltre il 60% non è sopravvissuto abbastanza a lungo da richiedere un secondo dispositivo. La mancata sopravvivenza alla sostituzione del generatore era più alta nelle persone con una funzione ventricolare inferiore, sintomi peggiori e in quelle in cui non vi era alcun miglioramento sintomatico. I nostri dati suggeriscono quindi che, contrariamente alla situazione dei pacemaker impiantati per trattare la bradicardia, la longevità della batteria potrebbe essere meno importante nelle persone con insufficienza cardiaca. Il nostro gruppo per il coinvolgimento e l'impegno del paziente e del pubblico era effettivamente diviso in questo senso. Le persone con una buona qualità della vita desiderano una lunga durata della batteria, mentre quelle con sintomi persistenti si sono accontentate di accettare una durata della batteria ridotta se ciò avrebbe giovato ai loro sintomi.

Come determinare la relazione forza-frequenza negli esseri umani La maggior parte del lavoro sulla relazione forza-frequenza (FFR), compresa l'espressione e la funzione dei meccanismi cellulari e delle risposte contrattili, è stata svolta ex-vivo in strisce miocardiche o da cuori espiantati durante il trapianto o da materiale bioptico . La valutazione della contrattilità, e in particolare della FFR, in vivo richiede un aumento controllato della frequenza cardiaca e una misura affidabile della contrattilità che può essere ottenuta in modo non invasivo utilizzando l'ecografia cardiaca per misurare la pressione telesistolica LV (LVSP) e il volume LV sistolico finale (LVESV). Questi sono divisi l'uno dall'altro (LVESP/LVESV) per dare un rapporto volume pressione telesistolica (LVESPVR). LVESP e LVESV possono essere misurati con tecniche invasive e stimati con tecniche non invasive. Dopo la discussione con il nostro forum PPI per verificare l'accettabilità, ho selezionato un approccio ecocardiografico (ecografia cardiaca). Utilizzando l'ecografia cardiaca, la contrattilità può essere stimata da immagini bidimensionali o mediante imaging Doppler tissutale. Utilizzando immagini 2D per misurare l'indice di volume telesistolico (LVESVi =LVESV/area di superficie corporea (BSA)) e utilizzando SBP come surrogato della pressione telesistolica LV, è possibile stimare la contrattilità come SBP/LVESVi. Questo surrogato della contrattilità è stato convalidato contro metodi invasivi. , È possibile effettuare misurazioni ripetute e calcolare la pendenza della FFR come rapporto tra variazione SBP/LVESVi rispetto al basale / aumento FC rispetto al basale. La frequenza cardiaca critica (frequenza cardiaca ottimale) è la frequenza cardiaca alla quale la PAS/LVESVi raggiunge il valore massimo o quella alla quale oltre la PAS/LVESVi è diminuita del 5%. In un test negativo (quello in cui non c'è aumento della contrattilità con la frequenza cardiaca) la frequenza cardiaca critica è la frequenza cardiaca di base. I metodi non invasivi richiedono il presupposto che la LVESP sia strettamente correlata alla pressione arteriosa sistolica (SBP). Questo introduce un'approssimazione, specialmente nei soggetti più giovani, ma soprattutto c'è una stretta relazione tra la pressione sistolica periferica e telesistolica del ventricolo sinistro e si assumerà che qualsiasi errore sia sistematicamente distribuito lungo l'intero FFR all'interno degli individui.

Razionale per l'aumento dell'uscita del pacemaker nelle persone con insufficienza cardiaca I dati pubblicati limitati suggeriscono che una stimolazione dell'uscita più elevata può portare a tempi migliori di depolarizzazione e una migliore emodinamica del ventricolo sinistro. Non è noto se ciò si tradurrà in una migliore tolleranza all'esercizio o nella qualità della vita con una perdita accettabile della longevità della batteria. È probabile che questo equilibrio dipenda dai fattori individuali del paziente e dal grado di miglioramento osservato all'interno di un individuo. Il presente progetto mira a fornire informazioni sull'efficacia nell'intera popolazione e in gruppi di individui, consentendo anche una descrizione dei meccanismi dell'effetto attraverso l'esame dei cambiamenti nella funzione cardiaca a riposo e la relazione forza-frequenza come surrogato di esercizio.

Questo studio risponderà a molte di queste domande e fornirà dati pilota chiave per uno studio più ampio che esplorerà i vantaggi dell'ottimizzazione della programmazione del pacemaker dei pazienti in base alla loro situazione individuale.

PIANO DI INDAGINE Workpackage 1 Parte A Introduzione La presente proposta utilizzerà pacemaker o defibrillatori CRT esistenti in pazienti con CHF per esplorare gli effetti clinici dell'aumentata uscita di stimolazione dall'elettrocatetere del ventricolo sinistro sulla funzione cardiaca e sul tempo di esercizio su un tapis roulant e anche per stabilire se i cambiamenti in risposta all'intervento si riferiscono a condizioni cliniche di base quali eziologia, comorbilità e gravità.

Metodi: 105 pazienti con CHF stabile a causa di disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% e un dispositivo CRT saranno invitati a frequentare la struttura di ricerca clinica presso la Leeds General Infirmary, con l'obiettivo di 90 set di dati completi. Ogni paziente sarà sottoposto a un ecocardiogramma a riposo interrogatorio del pacemaker per verificare la stimolazione del nervo frenico e per stabilire le opzioni per i vettori di stimolazione. Saranno registrati i dati demografici e clinici (inclusa la durata dei sintomi di insufficienza cardiaca), la terapia medica, lo stato sintomatico attuale, la frequenza cardiaca a riposo e la pressione sanguigna. I pazienti senza un test da sforzo cardiopolmonare da meno di 6 mesi nella loro cartella clinica verranno quindi sottoposti a un test da sforzo per descrivere il consumo massimo di ossigeno e il tempo di esercizio.

Terapia medica La terapia medica sarà continuata per tutto il tempo. Sebbene i beta-bloccanti possano attenuare la risposta contrattile indotta dalla frequenza della forza nel cuore normale in CHF, la riduzione della frequenza cardiaca potrebbe migliorare la FFR contrastando le proprietà inotrope negative dei ß-bloccanti. La digitale ha anche effetti sulla FFR aumentando i livelli di sodio intracellulare, che migliora l'afflusso di calcio, ripristinando la FFR. , che può spiegare l'effetto inotropo positivo dei glicosidi cardiaci a parte le loro proprietà di limitazione della frequenza cardiaca. Tuttavia, questi agenti sono essenziali nella CHF e le informazioni ottenute in loro assenza non rifletterebbero la situazione abituale per la maggior parte dei pazienti con CHF.

Ritmo atriale La fibrillazione atriale (FA) è un'aritmia comune nella CHF. Non è noto se i pazienti con FA abbiano una FFR anormale. I pazienti con FA non saranno esclusi a meno che la frequenza cardiaca non sia scarsamente controllata (>80bts/min).

Protocollo di stimolazione Le immagini saranno raccolte a riposo come descritto sopra, dopodiché la randomizzazione sarà intrapresa dall'Unità di ricerca sugli studi clinici di Leeds che fornirà un servizio telefonico per determinare l'ordine della programmazione. Il fisiologo cardiaco non cieco programmerà quindi il dispositivo pacemaker su un'impostazione di uscita "alta" (con l'obiettivo di estendere l'ampiezza dell'impulso e aumentare l'ampiezza al massimo tollerato) o su un'impostazione di uscita "standard" (senza modifiche alle impostazioni di base). Il paziente e l'ecocardiografo non saranno a conoscenza dell'assegnazione. La stimolazione atriale verrà avviata in modalità AAI a 45 battiti/min (o la "cifra rotonda" successiva più alta sopra la frequenza cardiaca di base). Dopo quattro minuti, le immagini verranno registrate e la frequenza di stimolazione verrà quindi aumentata in un intervallo graduale di 15 battiti con immagini registrate ogni quattro minuti. Questo aumento graduale verrà ripetuto fino al raggiungimento della frequenza cardiaca massima prevista secondo il calcolo di Astrand (220 anni). A questo punto verranno raccolti i dati di picco e la stimolazione tornerà alle impostazioni di base. Cinque minuti dopo la fine della stimolazione atriale, verrà registrata una serie finale di immagini e una pressione sanguigna. Anche l'angina pectoris interromperà il test e la frequenza cardiaca potrà tornare alla normalità. Dopo 10 minuti, questa procedura verrà ripetuta con l'uscita dell'elettrocatetere ventricolare sinistro programmata sull'altra impostazione (uscita alta o uscita standard).

Misurazione della PA La pressione sistolica (SBP) misurata utilizzando un bracciale per la pressione arteriosa manuale e uno stetoscopio standard verrà utilizzato come surrogato della pressione ventricolare sinistra telesistolica. Il SBP verrà registrato come il punto in cui si verifica il primo suono di battito per 2 battiti consecutivi.

Registrazione e analisi delle immagini Verrà eseguita un'ecocardiografia basale completa con immagini in scala di grigi e Doppler tissutale registrate nelle viste a due e quattro camere utilizzando le armoniche per migliorare la definizione dei bordi, se necessario. Ulteriori immagini verranno registrate ad ogni aumento della frequenza di 15 battiti durante il protocollo. Le immagini verranno archiviate nel sistema di imaging digitale "echopac" e analizzate offline in modo anonimo e randomizzato (con i dati delle risorse umane rimossi). Tutte le analisi ecocardiografiche verranno eseguite offline con l'osservatore cieco rispetto allo stato clinico del paziente. Questa analisi includerà un calcolo dei volumi telediastolici e telesistolici LV utilizzando il metodo dei dischi biplanari (Simpson modificato) tracciando il bordo endocardico escludendo i muscoli papillari. Nell'analisi finale verrà utilizzata una media di tre misurazioni. Il frame all'onda R sarà preso come telediastole e il frame con la cavità ventricolare sinistra più piccola come telesistole.61 La pendenza della frazione di eiezione dell'esercizio sarà calcolata con il miglior adattamento lineare dai valori della frazione di eiezione dello stress. L'indice di volume telesistolico LV (LVESVi) sarà calcolato in ogni fase come LVESV/superficie corporea.

Calcolo della FFR La contrattilità ad ogni FC sarà calcolata come precedentemente descritto utilizzando: [SBP/LVESVi] e un grafico smussato tracciato per ciascun paziente per definire il picco di contrattilità, la pendenza della FFR e la FC ottimale per la contrattilità. La pendenza della FFR sarà quindi calcolata come rapporto tra aumento SBP/LVESVi (dal basale alla frequenza cardiaca ottimale)/aumento della FC (dal basale alla frequenza cardiaca ottimale). La FFR sarà definita come ascendente quando il picco di esercizio SBP/LVESVi è superiore al basale a valori di stress intermedi (Figura 2) e bifasico quando un iniziale ascendente è seguito da un trend discendente). In un modello bifasico, la frequenza cardiaca ottimale sarà la frequenza cardiaca oltre la quale SBP/LVESVi diminuisce del 5%. La pendenza FFR sarà classificata come negativa se la frequenza cardiaca ottimale è la frequenza cardiaca iniziale, ovvero se la pendenza è in discesa. Gli investigatori si aspettano che la riproducibilità sia soddisfacente poiché questo metodo di calcolo del volume ventricolare sinistro durante l'eco è ampiamente utilizzato e accettato. Inoltre, la valutazione del volume telesistolico ha una maggiore riproducibilità rispetto al volume telediastolico dalle immagini ecografiche e solo il primo verrà utilizzato nel calcolo. 10 pazienti selezionati casualmente saranno invitati per una seconda visita e l'analisi delle immagini sarà ripetuta anche in 10 ulteriori pazienti selezionati casualmente per documentare la riproducibilità della raccolta e dell'analisi dei dati.

Considerazioni statistiche Sebbene la raccolta dei dati sia semplice, le fasi successive dell'analisi richiederanno modelli statistici complessi. I sottogruppi pre-specificati saranno pazienti con e senza cardiopatia ischemica, pazienti con e senza diabete mellito di tipo II, pazienti con e senza una risposta ecocardiografica dopo l'impianto (miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra >5% o miglioramento del volume telesistolico del ventricolo sinistro indice >15%) e pazienti che sentono o non sentono di aver avuto un miglioramento significativo dei sintomi dopo il loro impianto di CRT. In questo modo potrebbe essere possibile identificare sottogruppi in cui l'intervento potrebbe essere più utile.

Piano di analisi dei dati Come descritto, una misura della contrattilità sarà raccolta ad ogni intervallo di frequenza cardiaca. Questi possono essere tracciati rispetto alla frequenza cardiaca per ciascun paziente per ottenere tre nuove variabili per paziente (contrattilità di picco, frequenza cardiaca per contrattilità di picco e pendenza della FFR). Verrà creata una curva per ogni individuo con output LV standard e quindi confrontarla con la stessa curva creata dai dati raccolti durante la stimolazione ad output elevato. Verrà quindi confrontata la differenza nelle tre variabili chiave tra le due curve.

Un ulteriore obiettivo secondario chiave è quello di esplorare la relazione tra le principali variabili cliniche al basale: 1) eziologia dell'insufficienza cardiaca (ischemica/non ischemica), diabete mellito (S/N) e frazione di eiezione al basale (come variabile continua) e l'influenza della stimolazione ventricolare sinistra ad alto output sulla contrattilità cardiaca nell'intervallo di frequenza cardiaca critica ottimale per quell'individuo.

Parte B:

Disegno dello studio: questo sarà uno studio pilota cross-over randomizzato controllato con placebo progettato per stabilire la rilevanza per i pazienti dell'esercizio con una programmazione ad alto rendimento. L'ordine di randomizzazione fornito per la valutazione dell'ecocardiogramma (Parte A) per questo partecipante verrà utilizzato una seconda volta.

Metodi: 40 partecipanti consecutivi saranno arruolati per fornire 25 set di dati accoppiati valutabili accettando fino a un possibile tasso di abbandono del 35% da questa parte dello studio a causa dell'intolleranza dell'impostazione ad alto rendimento. I pazienti saranno sottoposti a due test da sforzo cardiopolmonare a una settimana di distanza (ma alla stessa ora del giorno) sullo stesso protocollo, durante i quali il loro dispositivo sarà programmato in ordine casuale per fornire una stimolazione ad alta uscita sull'elettrocatetere del ventricolo sinistro o impostazioni normali . Durante il test, i pazienti segneranno i loro sintomi. Durante ogni prova da sforzo il fisiologo cardiaco non cieco controllerà l'elettrocardiografo. Né l'osservatore cieco né il paziente potranno vedere l'elettrocardiografo. Questa disposizione ha funzionato bene in precedenza.

Piano di analisi dei dati: i dati dei test da sforzo cardiopolmonare relativi ai sintomi (dalla scala Borg) possono essere correlati a misure oggettive di ventilazione, consumo di ossigeno e carico di lavoro. La differenza nella relazione forza-frequenza attraverso la stimolazione ad alto output rilevata durante l'ecocardiografia può quindi essere correlata alle differenze osservate durante i test da sforzo.

Pacchetto di lavoro 2:

Introduzione: l'obiettivo principale di questo pacchetto di lavoro è determinare l'effetto a lungo termine della stimolazione ad alto output fornendo allo stesso tempo informazioni sulla sicurezza, la tollerabilità e la longevità della batteria.

Disegno dello studio: si tratterà di uno studio pilota parallelo controllato e randomizzato in cui il termine di confronto sarà la programmazione dell'output standard.

Metodi: 70 partecipanti consecutivi saranno arruolati per fornire 50 set di dati accoppiati valutabili (25 per gruppo) accettando un possibile tasso di abbandono del 30% da questa parte dello studio a causa dell'intolleranza dell'impostazione ad alto rendimento e del periodo di follow-up più lungo - inferiore perché i partecipanti al Workpackage 1 Parte B che non hanno tollerato la stimolazione ad alto rendimento hanno meno probabilità di essere invitati a partecipare al Workpackage 2. La randomizzazione sarà intrapresa dal CTRU di Leeds dopo la valutazione di base (ecocardiografia, test da sforzo, esami del sangue compreso il peptide natriuretico di tipo B e la longevità della batteria del pacemaker), che fornirà un servizio telefonico per determinare l'allocazione e bilanciare le variabili di base critiche utilizzando la minimizzazione: diabete mellito (S/N), eziologia (ischemico/non ischemico). Il fisiologo cardiaco non cieco programmerà il pacemaker su un'impostazione di uscita "alta" (con l'obiettivo di estendere l'ampiezza dell'impulso e aumentare l'ampiezza al massimo tollerato) o su un'impostazione di uscita "bassa" (senza modificare le impostazioni di base). I pazienti riceveranno una telefonata a una settimana per chiedere informazioni sull'angina e sulla stimolazione del nervo frenico e poi di nuovo a 6 mesi quando verranno ripetute le valutazioni di base.

Considerazioni statistiche: pur tenendo conto di un abbandono del secondo test dovuto alla revoca del consenso del 30%, per ottenere 25 set di dati valutabili accoppiati in ciascun gruppo, verranno reclutati 70 pazienti.

Piano di analisi dei dati: l'analisi primaria si concentrerà sul cambiamento nel tempo di esercizio, con endpoint secondari chiave di cambiamento in 1) qualità della vita 2) punteggio Packer modificato e 3) struttura e funzione ventricolare sinistra a 6 mesi. Un'analisi più complessa valuterà se la risposta dei pazienti in modo specifico al tempo di esercizio o al rimodellamento ventricolare sinistro varia e se questi si riferiscono al grado di cambiamento della relazione forza-frequenza o alle misure di contrattilità. Ciò contribuirà a identificare le persone che potrebbero trarre maggiori benefici dal cambiamento di programmazione. In questo modo verranno fornite ulteriori informazioni per la personalizzazione della programmazione del pacemaker, dal momento che un'elevata stimolazione in uscita potrebbe avere un effetto negativo sulla longevità della batteria tale che forse solo i pazienti con un miglioramento clinicamente rilevante o con sintomi persistenti vengono proposti per tale riprogrammazione.