Tilpasning af pacemaker-output til fysiologi ved kronisk hjertesvigt

ORIGINAL HYPOTESE Øget pacemakers venstre ventrikulære stimuleringsoutput er sikkert og veltolereret og øger akut og længerevarende træningskapacitet og livskvalitet gennem forbedret venstre ventrikelfunktion over en række hjertefrekvenser.

Projektet består af to tæt forbundne arbejdspakker.

AIMS -ARBEJDSPAKKE 1

1. For at bestemme, om pacing med høj output fra venstre ventrikulær (LV) ledning hos CRT-modtagere akut øger venstre ventrikulær kontraktilitet over en række hjertefrekvenser og de kliniske grundtræk, der forudsiger dette;
2. At fastslå andelen af ​​patienter, hvor høj output pacing ikke er mulig på grund af phrenic nervestimulation;
3. For at afgøre, om høj output pacing akut forbedrer træningstiden på et løbebånd.

AIMS -ARBEJDSPAKKE 2

1. For at bestemme, om længerevarende (6 måneder) høj output venstre ventrikulær pacing er forbundet med patientorienterede fordele på løbebåndets træningstid og livskvalitet
2. For at bestemme, om langsigtet (6m) høj output venstre ventrikulær pacing er sikker og tolereret, og hvilke effekter denne tilgang har på batteriets levetid

BAGGRUND Kronisk hjertesvigt og kardial resynkroniseringsterapi Selv når de ordineres optimal medicinsk behandling og apparatterapi, lider patienter med kronisk hjertesvigt en vedvarende reduktion i livskvalitet, hovedsagelig på grund af åndenød og træthed ved træning. Oprindelsen af ​​disse symptomer er multifaktoriel, men på trods af en stigende forståelse af indflydelsen af ​​perifere tilpasninger på træningstolerance er nøglefaktoren i initiering og vedvarende af symptomerne nedsat hjertekontraktilitet både i hvile og over det relevante hjertefrekvensområde. Mens kardial resynkroniseringsterapi (CRT) er et kraftfuldt supplement til medicinsk behandling hos den tredjedel af patienter med dyssynkron kontraktion, forbliver mange patienter symptomatiske på trods af CRT, hvilket foranlediger en række pacingtilpasninger for at forsøge at forbedre teknologien yderligere. Standard venstre ventrikulære ledninger inkluderer nu fire poler, hvorfra en pacing stimulus kan leveres selektivt eller parallelt (multi-point pacing), og hver af producenterne inkluderer automatiseret software til at justere den intraventrikulære og interventrikulære timing. På trods af dette forbliver 'responsraten' i klinisk praksis, uanset hvordan den måles, solidt på omkring 30 %. Selvom disse fremskridt samlet set kan være neutrale, kommer flere pacing-elektroder og automatiske programmer til at måle og justere timing på en pris af batteriets levetid. For at imødegå dette inkluderer mange systemer nu automatiske capture-vurderingsalgoritmer, der justerer pacing-stimulus nedad som svar på vellykket LV-capture og opad i fravær. Disse har vist reduceret gennemsnitlig pacestimulusamplitude.

Selvom enhedens levetid er en vigtig bidragyder til omkostningseffektivitet, er batterilevetid muligvis ikke en vigtig variabel for mennesker med hjertesvigt, for hvem det primære mål er at bevare eller forbedre deres livskvalitet. Data fra 76 på hinanden følgende patienter implanteret med en CRT-enhed mellem 2008-2010 viser, at over 60 % ikke overlevede længe nok til at kræve en anden enhed. Manglende overlevelse til generatorudskiftning var højere hos personer med dårligere LV-funktion, værre symptomer og dem, hvor der ikke var nogen symptomatisk forbedring. Vores data tyder derfor på, at i modsætning til situationen for pacemakere implanteret til behandling af bradykardi, kan batterilevetiden være mindre vigtig hos mennesker med hjertesvigt. Vores gruppe for patient- og offentlig involvering og engagement var faktisk splittet i denne retning. Folk med en god livskvalitet ønsker en lang batterilevetid, hvorimod dem med vedvarende symptomer var tilfredse med at acceptere en reduceret batterilevetid, hvis dette ville gavne deres symptomer.

Sådan bestemmes kraft-frekvensforhold hos mennesker Det meste af arbejdet med kraftfrekvensforholdet (FFR), herunder ekspression og funktion af cellulære mekanismer og kontraktile responser, er blevet udført ex-vivo i myokardiestrimler enten fra eksplanterede hjerter under transplantation eller fra biopsimateriale . Vurdering af kontraktilitet, og FFR specifikt, in vivo kræver en kontrolleret stigning i hjertefrekvens og et pålideligt mål for kontraktilitet, som kan opnås non-invasivt ved hjælp af hjerte-ultralyd til at måle LV-endsystolisk tryk (LVESP) og slutsystolisk LV-volumen (LVESV). Disse deles med hinanden (LVESP/LVESV) for at give et slutsystolisk trykvolumenforhold (LVESPVR). LVESP og LVESV kan måles ved invasive og estimeres ved ikke-invasive teknikker. Efter diskussion med vores PPI-forum for at kontrollere acceptabilitet, valgte jeg en ekkokardiografisk (hjerteultralyd) tilgang. Ved hjælp af hjerteultralyd kan kontraktiliteten estimeres enten ud fra 2-dimensionelle billeder eller ved vævs-doppler-billeddannelse. Ved at bruge 2D-billeder til at måle det endesystoliske volumenindeks (LVESVi =LVESV/Kropsoverfladeareal (BSA)), og ved at bruge SBP som et surrogat af det LV-endesystoliske tryk, kan man derefter estimere kontraktilitet som SBP/LVESVi. Dette surrogat af kontraktilitet er blevet valideret mod invasive metoder. , Gentagne målinger kan tages, og hældningen af ​​FFR kan derefter beregnes som forholdet mellem SBP/LVESVi-ændring fra baseline / HR-stigning fra baseline. Kritisk puls (optimal puls) er den puls, hvormed SBP/LVESVi når den maksimale værdi, eller den, ved hvilken ud over SBP/LVESVi er faldet med 5 %. I en negativ test (en, hvor der ikke er nogen stigning i kontraktilitet med HR) er den kritiske hjertefrekvens baseline-pulsen. Ikke-invasive metoder kræver en antagelse om, at LVESP er tæt forbundet med systolisk blodtryk (SBP). Dette introducerer en tilnærmelse, især hos yngre forsøgspersoner, men for det meste er der en tæt sammenhæng mellem perifert systolisk og slutsystolisk LV-tryk, og det vil antages, at enhver fejl er systematisk fordelt langs hele FFR inden for individer.

Begrundelse for at øge pacemakeroutput hos mennesker med hjertesvigt Begrænsede publicerede data tyder på, at højere outputpacing kan føre til forbedret timing af depolarisering og bedre LV-hæmodynamik. Hvorvidt dette vil udmønte sig i forbedret træningstolerance eller livskvalitet med acceptabelt tab af batterilevetid er ukendt. Denne balance afhænger sandsynligvis af individuelle patientfaktorer og graden af ​​forbedring, der ses hos et individ. Nærværende projekt har til formål at give information om effekt i hele befolkningen og i grupper af individer, samtidig med at det giver mulighed for en vis beskrivelse af virkningens mekanismer gennem undersøgelse af ændringer i hjertefunktion i hvile og kraft-frekvensforholdet som et surrogat af dyrke motion.

Denne undersøgelse vil besvare flere af disse spørgsmål og give vigtige pilotdata til en større undersøgelse, der vil udforske fordelene ved at optimere patienters pacemakerprogrammering til deres individuelle situation.

UNDERSØGELSESPLAN Arbejdspakke 1, del A Introduktion Det foreliggende forslag vil bruge eksisterende CRT-pacemakere eller defibrillatorer hos patienter med CHF til at udforske de kliniske effekter af øget pacingoutput fra venstre ventrikelledning på hjertefunktion og træningstid på et løbebånd og også til at fastslå, om ændringerne som respons på interventionen relaterer sig til klinisk baseline såsom ætiologi, komorbiditeter og sværhedsgrad.

Metoder: 105 patienter med stabil CHF på grund af venstre ventrikulær systolisk dysfunktion med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % og en CRT-enhed vil blive inviteret til at deltage i den kliniske forskningsfacilitet på Leeds General Infirmary med sigte på 90 fulde datasæt. Hver patient vil gennemgå et hvileekkokardiogram pacemakerforespørgsel for at kontrollere for frenisk nervestimulation og for at etablere muligheder for pacingvektorer. Demografiske og kliniske data (inklusive varigheden af ​​hjertesvigtssymptomer), medicinsk behandling, nuværende symptomatisk status, hvile-HR og blodtryk vil blive registreret. Patienter uden en hjerte-lunge-anstrengelsestest fra <6 måneder siden i deres journal vil derefter gennemgå en træningstest for at beskrive maksimalt iltforbrug og træningstid.

Medicinsk terapi Medicinsk terapi vil blive fortsat hele vejen igennem. Selvom betablokkere kan sløve den kraftfrekvensinducerede kontraktile respons i det normale hjerte i CHF, kan HR-reduktion forbedre FFR og modvirke de negative inotrope egenskaber af ß-blokkere. Digitalis har også virkninger på FFR ved at øge intracellulære natriumniveauer, hvilket øger calciumtilstrømningen og genopretter FFR. , hvilket kan forklare den positive inotrope effekt af hjerteglykosider bortset fra deres hjertefrekvensbegrænsende egenskaber. Disse midler er imidlertid væsentlige ved CHF, og information opnået i deres fravær vil ikke afspejle den sædvanlige situation for de fleste CHF-patienter.

Atriel rytme Atrieflimren (AF) er en almindelig dysrytmi ved CHF. Hvorvidt patienter med AF har en unormal FFR er ukendt. Patienter med AF vil ikke blive udelukket, medmindre hjertefrekvensen er dårligt kontrolleret (>80 bts/min).

Pacing-protokol Billeder vil blive indsamlet i hvile som beskrevet ovenfor, hvorefter randomisering vil blive foretaget af Leeds Clinical Trials Research Unit, som vil levere en telefonservice til at bestemme rækkefølgen af ​​programmeringen. Den ublindede hjertefysiolog vil derefter programmere pacemakerenheden til en 'høj' outputindstilling (med henblik på at forlænge pulsbredden og øge amplituden til den maksimalt tolererede) eller en 'standard' outputindstilling (uden ændring af basislinjeindstillingerne). Patienten og ekkokardiografen vil være uvidende om tildelingen. Atriel pacing vil blive initieret i AAI-tilstand ved 45 slag/min (eller det næsthøjeste 'runde tal' over baseline-pulsen). Efter fire minutter optages billeder, og pacefrekvensen øges derefter i et trinvist 15-slagsinterval med billeder optaget efter hvert fjerde minut. Denne trinvise stigning vil blive gentaget, indtil den maksimale forudsagte hjertefrekvens ifølge beregningen af ​​Astrand (220-alderen) er nået. På dette tidspunkt vil peakdata blive indsamlet, og pacing vil derefter vende tilbage til basislinjeindstillinger. Fem minutter efter afslutningen af ​​atriel pacing vil et sidste sæt billeder og et blodtryk blive optaget. Angina pectoris vil også stoppe testen, og pulsen får lov at vende tilbage til normal. Efter 10 minutter vil denne procedure blive gentaget med venstre ventrikulær ledningsoutput programmeret til den anden indstilling (enten høj output eller standard output).

BP-måling Systolisk tryk (SBP) målt ved hjælp af en manuel blodtryksmanchet og et standardstetoskop vil blive brugt som surrogat for slutsystolisk LV-tryk. SBP'en vil blive optaget som det punkt, hvor den første tappelyd opstår i 2 på hinanden følgende slag.

Billedoptagelse og billedanalyse Fuld baseline-ekkokardiografi vil blive udført med gråskala- og vævs-dopplerbilleder optaget i to- og firekammervisningerne ved hjælp af harmoniske for at forbedre grænsedefinitionen, hvis det er nødvendigt. Yderligere billeder vil blive optaget ved hver stigning på 15 slag i frekvensen under protokollen. Billeder vil blive gemt i 'echopac' digitale billedbehandlingssystem og analyseret offline på en anonym og randomiseret måde (med HR-data fjernet). Alle ekkokardiografiske analyser vil blive udført offline med observatøren blindet for patientens kliniske status. Denne analyse vil omfatte en beregning af LV ende diastoliske og ende systoliske volumener ved hjælp af biplane discs (modificeret Simpsons) metode ved at spore den endokardielle grænse ekskluderende de papillære muskler. Et gennemsnit af tre målinger vil blive brugt i den endelige analyse. Rammen ved R-bølgen vil blive taget som endediastole, og rammen med det mindste LV-hulrum, som endesystole.61 Hældningen af ​​træningsudstødningsfraktionen vil blive beregnet med den lineære bedste tilpasning ud fra værdierne for stressudstødningsfraktionen. Det LV-endesystoliske volumenindeks (LVESVi) vil blive beregnet på hvert trin som LVESV/kropsoverfladeareal.

FFR-beregning Kontraktiliteten ved hver HR vil blive beregnet som tidligere beskrevet ved hjælp af: [SBP/LVESVi] og en udjævnet graf plottet for hver patient for at definere maksimal kontraktilitet, hældningen af ​​FFR og den optimale HR for kontraktilitet. Hældningen af ​​FFR vil derefter blive beregnet som forholdet mellem SBP/LVESVi-stigning (fra baseline til optimal puls)/HR-stigning (fra baseline til optimal puls). FFR vil blive defineret som op-skråning, når peak-øvelse SBP/LVESVi er højere end baseline ved mellemliggende stressværdier (figur 2), og bifasisk, når en initial op-skråning efterfølges af en nedadgående tendens. I et bifasisk mønster vil den optimale puls være den puls, ud over hvilken SBP/LVESVi falder med 5 %. FFR-hældningen vil blive klassificeret som negativ, hvis den optimale puls er startpulsen, dvs. hældningen er nedadgående. Forskerne forventer, at reproducerbarheden er tilfredsstillende, da denne metode til beregning af venstre ventrikelvolumen under ekko er almindeligt anvendt og accepteret. Derudover har evalueringen af ​​slutsystolisk volumen en højere reproducerbarhed end slutdiastolisk volumen fra ekkobilleder, og kun førstnævnte vil blive brugt i beregningen. 10 tilfældigt udvalgte patienter vil blive inviteret til et andet besøg, og billedanalyse vil også blive gentaget hos 10 yderligere tilfældigt udvalgte patienter for at dokumentere reproducerbarheden af ​​dataindsamling og analyse.

Statistiske overvejelser Selvom dataindsamlingen er ligetil, vil de senere faser af analysen kræve kompleks statistisk modellering. Præspecificerede undergrupper vil være patienter med og uden iskæmisk hjertesygdom, patienter med og uden type II diabetes mellitus, patienter med og uden et ekkokardiografisk respons siden implantation (forbedring i venstre ventrikel ejektionsfraktion >5 % ELLER forbedring i venstre ventrikel endesystolisk volumen indeks >15 %) og patienter, der føler eller ikke føler, at de har haft en relevant forbedring af symptomerne efter deres CRT-implantat. På denne måde kan det være muligt at identificere undergrupper, hvor interventionen kan være mest nyttig.

Dataanalyseplan Som beskrevet vil et mål for kontraktilitet blive indsamlet ved hvert pulsinterval. Disse kan plottes mod hjertefrekvens for hver patient for at opnå tre nye variabler pr. patient (peak contractility, heart rate for peak contractility og hældningen af ​​FFR). En kurve vil blive oprettet for hvert individ med standard LV output og derefter sammenligne denne med den samme kurve, der er oprettet fra data indsamlet under høj output pacing. Forskellen i de tre nøglevariable mellem de to kurver vil derefter blive sammenlignet.

Et yderligere centralt sekundært mål er at udforske forholdet mellem centrale baseline kliniske variabler: 1) hjertesvigt ætiologi (iskæmisk/ikke-iskæmisk), diabetes mellitus (Y/N) og baseline ejektionsfraktion (som en kontinuerlig variabel) og indflydelsen af høj output venstre ventrikulær pacing på hjertekontraktilitet over det kritiske hjertefrekvensområde, der er optimalt for den pågældende person.

Del B:

Undersøgelsesdesign: Dette vil være et randomiseret placebo-kontrolleret cross-over pilotstudie designet til at fastslå relevansen for patienter af træning med programmering med højt output. Randomiseringsrækkefølgen til ekkokardiogramvurderingen (del A) for denne deltager vil blive brugt en anden gang.

Metoder: 40 på hinanden følgende deltagere vil blive tilmeldt for at levere 25 evaluerbare parrede datasæt, der accepterer op til en mulig 35 % frafaldsrate fra denne del af undersøgelsen på grund af intolerance over for høj-output indstillingen. Patienter vil gennemgå to kardiopulmonale træningstests med en uges mellemrum (men på samme tidspunkt på dagen) på samme protokol, hvor deres enhed vil blive programmeret i en tilfældig rækkefølge til at give enten høj output pacing på venstre ventrikulær ledning eller normale indstillinger . Under testen vil patienterne score deres symptomer. Under hver træningstest vil den ublindede hjertefysiolog overvåge elektrokardiografen. Hverken den blindede observatør eller patienten vil kunne se elektrokardiografen. Denne ordning har fungeret godt tidligere.

Dataanalyseplan: Data fra de hjerte-lunge-anstrengelsestest vedrørende symptomer (fra Borg-skalaen) kan relateres til objektive mål for ventilation, iltforbrug og arbejdsbelastning. Forskellen i kraftfrekvensforholdet gennem høj outputpacing fundet under ekkokardiografi kan så relateres til de forskelle, der ses under træningstestene.

Arbejdspakke 2:

Introduktion: Det primære formål med denne arbejdspakke er at bestemme den langsigtede effekt af høj output pacing, samtidig med at den giver information om sikkerhed, tolerabilitet og batterilevetid.

Undersøgelsesdesign: Dette vil være en randomiseret, kontrolleret parallel pilotundersøgelse, hvor komparatoren vil være standard output programmering.

Metoder: 70 på hinanden følgende deltagere vil blive tilmeldt for at levere 50 evaluerbare parrede datasæt (25 pr. gruppe), der accepterer en mulig 30 % frafaldsrate fra denne del af undersøgelsen på grund af intolerance over for høj-output indstillingen og længere opfølgningsperiode - lavere, fordi deltagere i Workpackage 1 Part B, der ikke tolererede high-output pacing, er mindre tilbøjelige til at blive bedt om at deltage i Workpackage 2. Randomisering vil blive foretaget af Leeds CTRU efter baseline-vurderingen (ekkokardiografi, træningstest, blodprøver inklusive B-type natriuretisk peptid og pacemakerbatteriets levetid), som vil levere en telefonservice til at bestemme allokering og afbalancere kritiske baselinevariabler ved hjælp af minimering: diabetes mellitus (J/N), ætiologi (iskæmisk/ikke-iskæmisk). Den ublindede hjertefysiolog vil programmere pacemakerenheden til en 'høj' outputindstilling (med henblik på at forlænge pulsbredden og øge amplituden til den maksimalt tolererede) eller en 'lav' outputindstilling (uden ændring af basislinjeindstillingerne). Patienterne vil modtage et telefonopkald efter en uge for at spørge om angina og phrenic nervestimulation og derefter igen efter 6 måneder, når baseline-vurderingerne vil blive gentaget.

Statistiske overvejelser: Mens det tegner sig for et frafald fra den anden test på grund af tilbagetrækning af samtykke på 30 %, for at opnå 25 parrede evaluerbare datasæt i hver gruppe, vil 70 patienter blive rekrutteret.

Dataanalyseplan: Den primære analyse vil fokusere på ændring i træningstid med vigtige sekundære endepunkter for ændring i 1) livskvalitet 2) modificeret Packer-score og 3) venstre ventrikelstruktur og funktion efter 6 måneder. Mere kompleks analyse vil vurdere, om patienternes respons specifikt på træningstid eller venstre ventrikulær remodellering varierer, og om disse vedrører graden af ​​ændring af kraftfrekvensforholdet eller kontraktilitetsmål. Dette vil hjælpe med at identificere personer, der kan få mere gavn af programmeringsændringen. På denne måde vil yderligere information til personalisering af pacemakerprogrammering blive tilvejebragt, da høj output-stimulering kan have en negativ effekt på batteriets levetid, således at det måske kun er patienter med en klinisk relevant forbedring eller med vedvarende symptomer, der lægges op til en sådan omprogrammering.