Adaptación de la salida del marcapasos a la fisiología en la insuficiencia cardíaca crónica

HIPÓTESIS ORIGINAL El aumento de la salida de estimulación del ventrículo izquierdo del marcapasos es seguro y bien tolerado, y aumenta la capacidad de ejercicio agudo y a largo plazo y la calidad de vida a través de una mejor función del ventrículo izquierdo en un rango de frecuencias cardíacas.

El proyecto consta de dos paquetes de trabajo estrechamente relacionados.

OBJETIVOS - PAQUETE DE TRABAJO 1

1. Determinar si la estimulación de salida alta del cable del ventrículo izquierdo (VI) en los receptores de TRC aumenta de forma aguda la contractilidad del ventrículo izquierdo en un rango de frecuencias cardíacas y las características clínicas iniciales que lo predicen;
2. Establecer la proporción de pacientes en los que no es posible la estimulación de alto rendimiento debido a la estimulación del nervio frénico;
3. Determinar si la estimulación de alto rendimiento mejora de forma aguda el tiempo de ejercicio en una cinta rodante.

OBJETIVOS - PAQUETE DE TRABAJO 2

1. Determinar si la estimulación del ventrículo izquierdo de alto rendimiento a más largo plazo (6 meses) se asocia con beneficios orientados al paciente en el tiempo de ejercicio en cinta rodante y la calidad de vida
2. Determinar si la estimulación del ventrículo izquierdo de salida alta a más largo plazo (6 m) es segura y tolerada y qué efectos tiene este enfoque en la duración de la batería

ANTECEDENTES Insuficiencia cardíaca crónica y terapia de resincronización cardíaca Incluso cuando se prescribe una terapia médica y de dispositivo óptima, los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sufren una reducción persistente en la calidad de vida debido principalmente a la disnea y la fatiga durante el ejercicio. El origen de estos síntomas es multifactorial, pero a pesar de la creciente apreciación de la influencia de las adaptaciones periféricas en la tolerancia al ejercicio, el factor clave en el inicio y la persistencia de los síntomas es la contractilidad cardíaca alterada tanto en reposo como en el rango de frecuencia cardíaca relevante. Si bien la terapia de resincronización cardíaca (TRC) proporciona un poderoso complemento a la terapia médica en la tercera parte de los pacientes con contracción asincrónica, muchos pacientes siguen sintomáticos a pesar de la TRC, lo que provoca una serie de adaptaciones de estimulación para tratar de mejorar aún más la tecnología. Los cables estándar del ventrículo izquierdo ahora incluyen cuatro polos desde los cuales se puede administrar un estímulo de estimulación de forma selectiva o en paralelo (estimulación multipunto), y cada uno de los fabricantes incluye software automatizado para ajustar la sincronización intraventricular e interventricular. A pesar de esto, la "tasa de respuesta" en la práctica clínica, cualquiera que sea su medición, se mantiene sólidamente en torno al 30%. Aunque en general, estos avances pueden ser neutrales, más electrodos de marcapasos y programas automáticos para medir y ajustar el tiempo tienen un costo en la vida útil de la batería. Para contrarrestar esto, muchos sistemas ahora incluyen algoritmos de evaluación de captura automática que ajustan el estímulo de estimulación hacia abajo en respuesta a la captura exitosa del VI y hacia arriba en su ausencia. Estos han demostrado una amplitud de estímulo de estimulación promedio reducida.

Aunque la longevidad del dispositivo es un factor clave para la rentabilidad, la longevidad de la batería puede no ser una variable importante para las personas con insuficiencia cardíaca, para quienes el objetivo principal es mantener o mejorar su calidad de vida. Los datos de 76 pacientes consecutivos a los que se les implantó un dispositivo CRT entre 2008 y 2010 demuestran que más del 60 % no sobrevivió lo suficiente como para necesitar un segundo dispositivo. El fracaso para sobrevivir al reemplazo del generador fue mayor en las personas con peor función del VI, peores síntomas y aquellas en las que no hubo mejoría sintomática. Por lo tanto, nuestros datos sugieren que, en contraste con la situación de los marcapasos implantados para tratar la bradicardia, la duración de la batería podría ser menos importante en personas con insuficiencia cardíaca. Nuestro grupo de Participación y Compromiso del Paciente y el Público se dividió de hecho en este sentido. Las personas con una buena calidad de vida quieren una batería de larga duración, mientras que aquellos con síntomas persistentes se contentaron con aceptar una duración reducida de la batería si esto beneficiaría sus síntomas.

Cómo determinar la relación fuerza-frecuencia en humanos La mayoría de los trabajos sobre la relación fuerza-frecuencia (FFR), incluida la expresión y función de los mecanismos celulares y las respuestas contráctiles, se han realizado ex vivo en tiras miocárdicas de corazones explantados durante el trasplante o de material de biopsia. . La evaluación de la contractilidad, y específicamente de la FFR, in vivo requiere un aumento controlado de la frecuencia cardíaca y una medida confiable de la contractilidad que se puede lograr de forma no invasiva utilizando ultrasonido cardíaco para medir la presión sistólica final del VI (LVESP) y el volumen ventricular sistólico final. (LVESV). Estos se dividen entre sí (LVESP/LVESV) para dar una relación de volumen de presión sistólica final (LVESPVR). LVESP y LVESV pueden medirse mediante técnicas invasivas y estimarse mediante técnicas no invasivas. Luego de una discusión con nuestro foro de PPI para verificar la aceptabilidad, seleccioné un enfoque ecocardiográfico (ultrasonido cardíaco). Usando ultrasonido cardíaco, la contractilidad se puede estimar a partir de imágenes bidimensionales o mediante imágenes Doppler tisulares. Usando imágenes 2D para medir el índice de volumen sistólico final (LVESVi = LVESV/área de superficie corporal (BSA)), y usando SBP como un sustituto de la presión sistólica final del VI, se puede estimar la contractilidad como SBP/LVESVi. Este sustituto de la contractilidad ha sido validado frente a métodos invasivos. , Se pueden tomar mediciones repetidas y luego se puede calcular la pendiente de la FFR como la relación entre el cambio de SBP/LVESVi desde el valor inicial/el aumento de la FC desde el valor inicial. La frecuencia cardíaca crítica (frecuencia cardíaca óptima) es la frecuencia cardíaca en la que SBP/LVESVi alcanza el valor máximo o aquella en la que más allá de SBP/LVESVi ha disminuido en un 5 %. En una prueba negativa (una en la que no hay aumento de la contractilidad con la FC), la frecuencia cardíaca crítica es la frecuencia cardíaca de referencia. Los métodos no invasivos requieren la suposición de que LVESP está estrechamente relacionado con la presión arterial sistólica (PAS). Esto introduce una aproximación, especialmente en sujetos más jóvenes, pero sobre todo existe una estrecha relación entre la presión del VI sistólica periférica y telesistólica y se supondrá que cualquier error se distribuye sistemáticamente a lo largo de toda la FFR dentro de los individuos.

Justificación para aumentar la salida del marcapasos en personas con insuficiencia cardíaca Los datos publicados limitados sugieren que una estimulación de salida más alta puede conducir a una mejor sincronización de la despolarización y una mejor hemodinámica del VI. Se desconoce si esto se traducirá en una mejor tolerancia al ejercicio o en una calidad de vida con una pérdida aceptable de duración de la batería. Es probable que este equilibrio dependa de los factores individuales del paciente y del grado de mejora observado en un individuo. El presente proyecto tiene como objetivo proporcionar información sobre la eficacia en toda la población y en grupos de individuos, al mismo tiempo que permite una descripción de los mecanismos del efecto a través del examen de los cambios en la función cardíaca en reposo y la relación fuerza-frecuencia como un sustituto de ejercicio.

Este estudio responderá a varias de estas preguntas y proporcionará datos piloto clave para un estudio más amplio que explorará los beneficios de optimizar la programación de marcapasos de los pacientes para su situación individual.

PLAN DE INVESTIGACIÓN Paquete de trabajo 1 Parte A Introducción La presente propuesta utilizará marcapasos o desfibriladores CRT existentes en pacientes con ICC para explorar los efectos clínicos del aumento de la salida de estimulación del cable ventricular izquierdo sobre la función cardíaca y el tiempo de ejercicio en una cinta rodante y también para establecer si los cambios en respuesta a la intervención se relacionan con la clínica inicial, como la etiología, las comorbilidades y la gravedad.

Métodos: se invitará a 105 pacientes con ICC estable debido a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % y un dispositivo de TRC a asistir al centro de investigación clínica en Leeds General Infirmary, con el objetivo de obtener 90 conjuntos de datos completos. Cada paciente se someterá a un ecocardiograma en reposo y a un marcapasos para verificar la estimulación del nervio frénico y establecer opciones para los vectores de marcapasos. Se registrarán los datos demográficos y clínicos (incluida la duración de los síntomas de insuficiencia cardíaca), el tratamiento médico, el estado sintomático actual, la frecuencia cardíaca en reposo y la presión arterial. Los pacientes que no tengan una prueba de esfuerzo cardiopulmonar de menos de 6 meses en su historia clínica se someterán a una prueba de esfuerzo para describir el consumo máximo de oxígeno y el tiempo de ejercicio.

Terapia médica La terapia médica continuará durante todo el proceso. Aunque los bloqueadores beta podrían atenuar la respuesta contráctil inducida por la frecuencia de fuerza en el corazón normal con insuficiencia cardíaca congestiva, la reducción de la FC podría mejorar la FFR contrarrestando las propiedades inotrópicas negativas de los bloqueadores ß. Digitalis también tiene efectos sobre la FFR al aumentar los niveles de sodio intracelular, lo que aumenta la entrada de calcio y restaura la FFR. , lo que puede explicar el efecto inotrópico positivo de los glucósidos cardíacos además de sus propiedades limitantes de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, estos agentes son esenciales en la ICC y la información obtenida en su ausencia no reflejaría la situación habitual de la mayoría de los pacientes con ICC.

Ritmo auricular La fibrilación auricular (FA) es una arritmia frecuente en la ICC. Se desconoce si los pacientes con FA tienen una FFR anormal. Los pacientes con FA no serán excluidos a menos que la frecuencia cardíaca esté mal controlada (> 80 bts/min).

Protocolo de estimulación Las imágenes se recopilarán en reposo como se describe anteriormente, después de lo cual la Unidad de Investigación de Ensayos Clínicos de Leeds llevará a cabo la aleatorización y proporcionará un servicio telefónico para determinar el orden de la programación. El fisiólogo cardíaco no cegado programará el dispositivo marcapasos en una configuración de salida 'alta' (con el objetivo de extender el ancho del pulso y aumentar la amplitud al máximo tolerado) o una configuración de salida 'estándar' (sin cambiar la configuración de referencia). El paciente y el ecocardiógrafo desconocerán la asignación. La estimulación auricular se iniciará en el modo AAI a 45 latidos/min (o la siguiente "cifra redonda" más alta por encima de la frecuencia cardíaca de referencia). Después de cuatro minutos, se grabarán las imágenes y luego se aumentará la frecuencia de estimulación en un intervalo de 15 latidos con imágenes grabadas cada cuatro minutos. Este aumento gradual se repetirá hasta que se alcance la frecuencia cardíaca máxima prevista según el cálculo de Astrand (edad 220). En este punto, se recopilarán los datos máximos y, a continuación, la estimulación volverá a la configuración de referencia. Cinco minutos después del final de la estimulación auricular, se registrará un conjunto final de imágenes y una presión arterial. La angina de pecho también detendrá la prueba y se permitirá que la frecuencia cardíaca vuelva a la normalidad. Después de 10 minutos, este procedimiento se repetirá con la salida del cable del ventrículo izquierdo programada en la otra configuración (ya sea salida alta o salida estándar).

Medición de la PA La presión sistólica (PAS), medida con un manguito de presión arterial manual y un estetoscopio estándar, se utilizará como sustituto de la presión ventricular izquierda telesistólica. La SBP se registrará como el punto donde se produce el primer sonido de golpeteo durante 2 latidos consecutivos.

Registro y análisis de imágenes Se realizará una ecocardiografía basal completa con imágenes en escala de grises y Doppler tisular registradas en las vistas de dos y cuatro cámaras utilizando armónicos para mejorar la definición de los bordes si es necesario. Se grabarán más imágenes en cada aumento de frecuencia de 15 latidos durante el protocolo. Las imágenes se almacenarán en el sistema de imágenes digitales 'echopac' y se analizarán fuera de línea de forma anónima y aleatoria (se eliminarán los datos de recursos humanos). Todos los análisis ecocardiográficos se realizarán fuera de línea con el observador cegado al estado clínico del paciente. Este análisis incluirá un cálculo de los volúmenes telediastólico y telesistólico del VI utilizando el método de discos biplanos (de Simpson modificado) trazando el borde endocárdico excluyendo los músculos papilares. En el análisis final se utilizará un promedio de tres mediciones. El cuadro en la onda R se tomará como telediástole, y el cuadro con la cavidad VI más pequeña, como telesístole61. La pendiente de la fracción de eyección del ejercicio se calculará con el mejor ajuste lineal a partir de los valores de la fracción de eyección del estrés. El índice de volumen sistólico final del VI (LVESVi) se calculará en cada etapa como LVESV/área de superficie corporal.

Cálculo de FFR La contractilidad en cada HR se calculará como se describió anteriormente utilizando: [SBP/LVESVi] y un gráfico suavizado trazado para cada paciente para definir la contractilidad máxima, la pendiente de la FFR y la HR óptima para la contractilidad. A continuación, la pendiente de la FFR se calculará como la relación entre el aumento de SBP/LVESVi (desde la línea de base hasta la frecuencia cardíaca óptima)/aumento de la FC (desde la línea de base hasta la frecuencia cardíaca óptima). La FFR se definirá como ascendente cuando la SBP/LVESVi máxima del ejercicio es más alta que la línea de base en valores de estrés intermedios (Figura 2), y bifásica cuando una pendiente ascendente inicial es seguida por una tendencia descendente. En un patrón bifásico, la frecuencia cardíaca óptima será la frecuencia cardíaca más allá de la cual la PAS/LVESVi disminuye en un 5 %. La pendiente FFR se clasificará como negativa si la frecuencia cardíaca óptima es la frecuencia cardíaca inicial, es decir, la pendiente es descendente. Los investigadores esperan que la reproducibilidad sea satisfactoria ya que este método de cálculo del volumen del ventrículo izquierdo durante la eco es ampliamente utilizado y aceptado. Además, la evaluación del volumen telesistólico tiene una mayor reproducibilidad que el volumen telediastólico a partir de imágenes de eco, y solo el primero se utilizará en el cálculo. 10 pacientes seleccionados al azar serán invitados a una segunda visita y el análisis de imágenes también se repetirá en 10 pacientes seleccionados al azar para documentar la reproducibilidad de la recopilación y el análisis de datos.

Consideraciones estadísticas Aunque la recopilación de datos es sencilla, las etapas posteriores del análisis requerirán un modelo estadístico complejo. Los subgrupos preespecificados serán pacientes con y sin cardiopatía isquémica, pacientes con y sin diabetes mellitus tipo II, pacientes con y sin respuesta ecocardiográfica desde el implante (mejoría en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo >5 % O mejora en el volumen sistólico final del ventrículo izquierdo índice >15%) y pacientes que sienten o no que han tenido una mejoría relevante en los síntomas después de su implante de TRC. De esta forma, podría ser posible identificar subgrupos en los que la intervención podría ser más útil.

Plan de análisis de datos Tal como se describe, se recopilará una medida de la contractilidad en cada intervalo de frecuencia cardíaca. Estos pueden graficarse frente a la frecuencia cardíaca de cada paciente para lograr tres variables novedosas por paciente (contractilidad máxima, frecuencia cardíaca para la contractilidad máxima y la pendiente de la FFR). Se creará una curva para cada individuo con salida VI estándar y luego se comparará con la misma curva creada a partir de los datos recopilados durante la estimulación de salida alta. Luego se comparará la diferencia en las tres variables clave entre las dos curvas.

Otro objetivo secundario clave es explorar la relación entre variables clínicas basales clave: 1) etiología de la insuficiencia cardíaca (isquémica/no isquémica), diabetes mellitus (S/N) y fracción de eyección basal (como variable continua) y la influencia de estimulación del ventrículo izquierdo de alto rendimiento sobre la contractilidad cardíaca en el rango de frecuencia cardíaca crítica que es óptimo para ese individuo.

Parte B:

Diseño del estudio: Este será un estudio piloto cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, diseñado para establecer la relevancia para los pacientes del ejercicio con una programación de alto rendimiento. El orden de aleatorización proporcionado para la evaluación del ecocardiograma (Parte A) para este participante se utilizará por segunda vez.

Métodos: se inscribirán 40 asistentes consecutivos para proporcionar 25 conjuntos de datos emparejados evaluables que acepten una posible tasa de abandono del 35 % de esta parte del estudio debido a la intolerancia de la configuración de alto rendimiento. Los pacientes se someterán a dos pruebas de ejercicio cardiopulmonar con una semana de diferencia (pero a la misma hora del día) con el mismo protocolo, durante las cuales su dispositivo se programará en un orden aleatorio para proporcionar una estimulación de alto rendimiento en el cable del ventrículo izquierdo o una configuración normal. . Durante la prueba, los pacientes calificarán sus síntomas. Durante cada prueba de esfuerzo, el fisiólogo cardíaco no ciego controlará el electrocardiógrafo. Ni el observador cegado ni el paciente verán el electrocardiógrafo. Este arreglo ha funcionado bien anteriormente.

Plan de análisis de datos: Los datos de las pruebas de ejercicio cardiopulmonar con respecto a los síntomas (de la escala de Borg) se pueden relacionar con medidas objetivas de ventilación, consumo de oxígeno y carga de trabajo. La diferencia en la relación de frecuencia de fuerza a través de la estimulación de alto rendimiento encontrada durante la ecocardiografía puede relacionarse con las diferencias observadas durante las pruebas de ejercicio.

Paquete de trabajo 2:

Introducción: el objetivo principal de este paquete de trabajo es determinar el efecto a largo plazo de la estimulación de alto rendimiento y, al mismo tiempo, proporcionar información sobre la seguridad, la tolerabilidad y la duración de la batería.

Diseño del estudio: Este será un estudio piloto paralelo controlado y aleatorizado donde el comparador será la programación de salida estándar.

Métodos: se inscribirán 70 asistentes consecutivos para proporcionar 50 conjuntos de datos emparejados evaluables (25 por grupo) aceptando una posible tasa de abandono del 30 % de esta parte del estudio debido a la intolerancia de la configuración de alto rendimiento y el período de seguimiento más largo - menor porque los participantes en el Paquete de trabajo 1 Parte B que no toleraron la estimulación de alto rendimiento tienen menos probabilidades de participar en el Paquete de trabajo 2. La CTRU de Leeds llevará a cabo la aleatorización después de la evaluación inicial (ecocardiografía, prueba de ejercicio, análisis de sangre incluido el péptido natriurético tipo B y la duración de la batería del marcapasos), que proporcionará un servicio telefónico para determinar la asignación y equilibrar las variables basales críticas utilizando la minimización: diabetes mellitus (S/N), etiología (isquémica/no isquémica). El fisiólogo cardíaco no cegado programará el dispositivo de marcapasos en una configuración de salida 'alta' (con el objetivo de extender el ancho del pulso y aumentar la amplitud al máximo tolerado) o una configuración de salida 'baja' (sin cambiar la configuración de referencia). Los pacientes recibirán una llamada telefónica a la semana para preguntar sobre la angina y la estimulación del nervio frénico y luego nuevamente a los 6 meses cuando se repetirán las evaluaciones iniciales.

Consideraciones estadísticas: teniendo en cuenta un abandono de la segunda prueba debido a la retirada del consentimiento del 30 %, para lograr 25 conjuntos de datos evaluables emparejados en cada grupo, se reclutarán 70 pacientes.

Plan de análisis de datos: el análisis principal se centrará en el cambio en el tiempo de ejercicio, con criterios de valoración secundarios clave de cambio en 1) calidad de vida 2) puntuación de Packer modificada y 3) estructura y función del ventrículo izquierdo a los 6 meses. Un análisis más complejo evaluará si la respuesta de los pacientes específicamente al tiempo de ejercicio oa la remodelación del ventrículo izquierdo varía y si estos se relacionan con el grado de cambio de la relación fuerza-frecuencia o las medidas de contractilidad. Esto ayudará a identificar a las personas que pueden beneficiarse más del cambio de programación. De esta forma, se proporcionará información adicional para la personalización de la programación del marcapasos, ya que la estimulación de alto rendimiento podría tener un efecto adverso en la vida útil de la batería, de modo que quizás solo se presenten para dicha reprogramación los pacientes con una mejoría clínicamente relevante o con síntomas persistentes.