慢性心不全における生理学へのペースメーカー出力の調整

元の仮説 ペースメーカーの左心室刺激出力の増加は、安全で忍容性が高く、さまざまな心拍数にわたって左心室機能が改善されるため、急性および長期の運動能力と生活の質が向上します。

このプロジェクトは、密接に関連する 2 つの作業パッケージで構成されています。

目的 -ワークパッケージ 1

1. CRT 受信者の左心室 (LV) リードからの高出力ペーシングが、心拍数の範囲とこれを予測するベースラインの臨床的特徴にわたって左心室の収縮性を急激に増加させるかどうかを判断します。
2. 横隔神経刺激のために高出力ペーシングが不可能な患者の割合を確立する。
3. 高出力ペーシングがトレッドミルでの運動時間を急激に改善するかどうかを判断すること。

AIMS -ワークパッケージ 2

1. 長期 (6 か月) の高出力左心室ペーシングが、トレッドミルの運動時間と生活の質に関する患者志向の利点と関連しているかどうかを判断する
2. 長期 (6 メートル) の高出力左心室ペーシングが安全で許容されるかどうか、およびこのアプローチがバッテリーの寿命にどのような影響を与えるかを判断する

背景 慢性心不全および心臓再同期療法 最適な医療および機器治療が処方された場合でも、慢性心不全患者は、主に息切れおよび運動による疲労のために生活の質が持続的に低下する。 これらの症状の原因は多因子性ですが、末梢適応が運動耐容能に及ぼす影響についての理解が深まっているにもかかわらず、症状の開始と持続における重要な要因は、安静時と関連する心拍数範囲の両方での心収縮の障害です。 心臓再同期療法 (CRT) は、非同期性収縮を有する患者の 3 分の 1 の医学療法に強力な補助を提供しますが、多くの患者は CRT にもかかわらず症状が残るため、一連のペーシング適応を促して、技術をさらに改善しようとしています。 標準的な左心室リードには現在、ペーシング刺激を選択的または並行して (マルチポイント ペーシング) 供給することができる 4 つの極が含まれており、各メーカーには、心室内および心室間のタイミングを調整するための自動化されたソフトウェアが含まれています。 それにもかかわらず、臨床診療における「反応率」は、どのように測定されたとしても、約 30% にとどまっています。 全体としては、これらの進歩はニュートラルかもしれませんが、より多くのペーシング電極、およびタイミングを測定および調整するための自動プログラムは、バッテリーの寿命を犠牲にしています. これに対抗するために、現在多くのシステムには、左室捕捉の成功に応答してペーシング刺激を下方に調整し、それがない場合に上方に調整する自動捕捉評価アルゴリズムが含まれています。 これらは、平均ペーシング刺激振幅の減少を示しています。

デバイスの寿命は費用対効果の重要な要因ですが、バッテリーの寿命は、生活の質の維持または改善を主な目的とする心不全患者にとって重要な変数ではない可能性があります。 2008 年から 2010 年の間に CRT デバイスを埋め込まれた 76 人の連続した患者からのデータは、60% 以上が 2 つ目のデバイスを必要とするほど長く生存しなかったことを示しています。 左室機能が悪化し、症状が悪化し、症状の改善が見られなかった人では、発電機の交換まで生存できなかった割合が高かった。 したがって、私たちのデータは、徐脈を治療するために植え込まれたペースメーカーの状況とは対照的に、心不全の人々ではバッテリーの寿命がそれほど重要ではない可能性があることを示唆しています. 私たちの患者と市民の参加と関与グループは、実際にこれらの線に沿って分割されました. 生活の質が高い人はバッテリーの寿命が長いことを望んでいますが、症状が持続する人は、症状が改善されるのであれば、バッテリーの寿命が短くなっても満足していました.

ヒトの力と周波数の関係を決定する方法 細胞メカニズムと収縮反応の発現と機能を含む力の周波数関係 (FFR) に関する研究のほとんどは、移植時に外植された心臓から、または生検材料から、心筋ストリップで生体外で行われています。 . 収縮性の評価、特に FFR の in vivo では、心拍数の制御された増加と、心臓超音波を使用して非侵襲的に達成できる収縮性の信頼できる尺度が必要であり、LV 収縮終期圧 (LVESP) と収縮終期 LV 容積を測定します。 (LVESV)。 これらを互いに除算して (LVESP/LVESV)、収縮末期圧容積比 (LVESPVR) を求めます。 LVESP と LVESV は、侵襲的手法で測定し、非侵襲的手法で推定できます。 受け入れ可能性を確認するために PPI フォーラムと議論した後、私は心エコー (心臓超音波) アプローチを選択しました。 心臓超音波を使用して、収縮性は、2 次元画像または組織ドップラー イメージングのいずれかから推定できます。 2D 画像を使用して収縮末期容積指数 (LVESVi =LVESV/体表面積 (BSA)) を測定し、SBP を LV 収縮末期圧の代理として使用すると、SBP/LVESVi として収縮性を推定できます。 この収縮性の代理は、侵襲的な方法に対して検証されています。 、繰り返し測定を行うことができ、FFR の傾きは、ベースラインからの SBP/LVESVi の変化 / ベースラインからの HR の増加の比率として計算できます。 臨界心拍数 (最適心拍数) は、SBP/LVESVi が最大値に達したときの心拍数、または SBP/LVESVi を超えて 5% 低下したときの心拍数です。 負のテスト (HR による収縮性の増加がないテスト) では、臨界心拍数はベースライン心拍数です。 非侵襲的方法では、LVESP が収縮期血圧 (SBP) と密接に関連しているという仮定が必要です。 これにより、特に若い被験者では近似が導入されますが、ほとんどの場合、末梢収縮期と収縮末期の左室圧の間には密接な関係があり、エラーは個人内の FFR 全体に沿って体系的に分布していると想定されます。

心不全患者におけるペースメーカー出力増加の理論的根拠 発表された限られたデータでは、より高い出力ペーシングが脱分極のタイミングの改善と左室血行動態の改善につながる可能性があることが示唆されています。 これが運動耐性の向上や生活の質の改善につながるかどうかは不明です。 このバランスは、個々の患者の要因と、個人に見られる改善の程度に依存する可能性があります。 現在のプロジェクトは、全人口および個人のグループにおける有効性に関する情報を提供することを目的としていますが、安静時の心機能の変化と、エクササイズ。

この研究は、これらの質問のいくつかに答え、患者のペースメーカーのプログラミングを個々の状況に合わせて最適化することの利点を調査する大規模な研究のための重要なパイロット データを提供します。

調査計画 ワークパッケージ 1 パート A はじめに 現在の提案では、CHF 患者に既存の CRT ペースメーカーまたは除細動器を使用して、心機能およびトレッドミルでの運動時間に対する左心室リードからのペーシング出力の増加の臨床効果を調査し、介入に応じた変化は、病因、併存疾患、重症度などのベースラインの臨床に関連しています。

方法: 左心室駆出率が 50% 未満の左心室収縮不全による安定した CHF を有する 105 人の患者と、90 の完全なデータセットを目指して、リーズ総合病院の臨床研究施設に CRT デバイスが招待されます。 各患者は、横隔神経刺激をチェックし、ペーシングベクトルのオプションを確立するために、安静時心エコー図ペースメーカー検査を受けます。 人口統計学的および臨床データ（心不全症状の期間を含む）、医学的治療、現在の症状の状態、安静時の心拍数および血圧が記録されます。 臨床記録で 6 か月前までの心肺運動検査を受けていない患者は、次に運動検査を受けて、ピーク酸素消費量と運動時間を説明します。

薬物療法 薬物療法は終始継続されます。 ベータ遮断薬は、CHF の正常な心臓で力の周波数によって誘発される収縮反応を鈍らせる可能性がありますが、HR の減少は FFR を改善し、ベータ遮断薬の負の変力特性を打ち消す可能性があります。 ジギタリスはまた、細胞内ナトリウムレベルを上昇させ、カルシウムの流入を促進し、FFR を回復させることによって、FFR に影響を与えます。 これは、心拍数制限特性とは別に、強心配糖体の正の変力効果を説明する可能性があります。 しかし、これらの薬剤は CHF に不可欠であり、それらが存在しない場合に得られる情報は、ほとんどの CHF 患者の通常の状況を反映していません。

心房調律 心房細動 (AF) は、CHF によくみられる不整脈です。 AF患者に異常なFFRがあるかどうかは不明です。 心拍数が十分に制御されていない限り (> 80bts/分)、心房細動の患者は除外されません。

ペーシングプロトコル 画像は上記のように静止時に収集され、その後、プログラミングの順序を決定するために電話サービスを提供するリーズ臨床試験研究ユニットによって無作為化が行われます。 次に、非盲検の心臓生理学者は、ペースメーカー デバイスを「高」出力設定 (パルス幅を拡張し、許容される最大値まで振幅を増加させることを目的とする) または「標準」出力設定 (ベースライン設定を変更しない) にプログラムします。 患者と心エコー検査技師は割り当てを認識しません。 心房ペーシングは、AAI モードで 45 拍/分 (またはベースライン心拍数の次に高い「丸数字」) で開始されます。 4 分後、画像が記録され、4 分ごとに画像が記録され、ペーシング レートが 15 拍間隔で段階的に増加します。 この段階的な増加は、Astrand (220 歳) による計算による最大予測心拍数に達するまで繰り返されます。 この時点でピークデータが収集され、ペーシングはベースライン設定に戻ります。 心房ペーシングの終了から 5 分後に、最終的な一連の画像と血圧が記録されます。 狭心症も検査を中止し、心拍数を正常に戻します。 10 分後、左心室誘導出力を別の設定 (高出力または標準出力) にプログラムして、この手順を繰り返します。

血圧測定手動血圧カフと標準的な聴診器を使用して測定された収縮期血圧 (SBP) は、収縮終期左室圧の代理として使用されます。 SBP は、最初のタッピング音が 2 拍連続して発生した時点として記録されます。

画像記録および画像分析 必要に応じて境界定義を改善するために高調波を使用して、2 および 4 チャンバー ビューで記録されたグレースケールおよび組織ドップラー画像を使用して、完全なベースライン心エコー検査を実施します。 さらに画像は、プロトコル中に 15 ビート周波数の増加ごとに記録されます。 画像は「echopac」デジタル イメージング システムに保存され、匿名かつランダム化された方法でオフラインで分析されます (HR データは削除されます)。 すべての心エコー分析は、観察者が患者の臨床状態を知らない状態でオフラインで実行されます。 この分析には、乳頭筋を除く心内膜の境界を追跡することにより、複葉ディスク (修正シンプソン法) 法を使用した LV 拡張末期および収縮末期容積の計算が含まれます。 最終的な分析では、3 回の測定の平均が使用されます。 R 波のフレームを拡張末期とし、左心腔が最小のフレームを収縮末期とする.61 運動駆出率の勾配は、ストレス駆出率の値からの線形ベスト フィットを使用して計算されます。 LV 収縮末期容積指数 (LVESVi) は、LVESV/体表面積として各段階で計算されます。

FFR 計算 各 HR での収縮性は、[SBP/LVESVi] を使用して前述のように計算されます: [SBP/LVESVi] および各患者に対してプロットされた平滑化されたグラフは、収縮性のピーク、FFR の勾配、および最適な HR を定義します。 FFR の勾配は、SBP/LVESVi の増加 (ベースラインから最適な心拍数まで)/HR の増加 (ベースラインから最適な心拍数まで) の比率として計算されます。 FFR は、ピーク運動 SBP/LVESVi が中間のストレス値でベースラインよりも高い場合にアップスロープとして定義され (図 2)、最初のアップスロープの後にダウンスロープ傾向が続く場合には二相性と定義されます)。 二相性パターンでは、最適な心拍数は、それを超えると SBP/LVESVi が 5% 低下する心拍数になります。 最適な心拍数が開始心拍数である場合、つまり勾配が下降している場合、FFR 勾配は負として分類されます。 研究者は、エコー中の左心室容積計算のこの方法が広く使用され、受け入れられているため、再現性が満足できるものであると期待しています。 また、収縮末期容積の評価は、エコー画像からの拡張末期容積よりも再現性が高いため、前者のみを計算に使用します。 無作為に選択された10人の患者が2回目の訪問に招待され、データ収集と分析の再現性を文書化するために、さらに無作為に選択された10人の患者で画像分析が繰り返されます。

統計上の考慮事項 データ収集は簡単ですが、分析の後の段階では複雑な統計モデリングが必要になります。 事前に指定されたサブグループは、虚血性心疾患のある患者とない患者、II 型真性糖尿病の患者とない患者、移植後の心エコー反応のある患者とない患者 (左心室駆出率の改善 > 5% または左心室収縮終期容積の改善)指数 >15%) および CRT 移植後に関連する症状の改善があったと感じている、または感じていない患者。 このようにして、介入が最も有用なサブグループを特定できる可能性があります。

データ分析計画 説明したように、心拍間隔ごとに収縮性の尺度が収集されます。 これらは、各患者の心拍数に対してプロットして、患者ごとに 3 つの新しい変数 (最大収縮力、最大収縮力の心拍数、FFR の勾配) を達成できます。 標準的な左室出力を持つ各個人の曲線が作成され、高出力ペーシング中に収集されたデータから作成された同じ曲線と比較されます。 次に、2 つの曲線間の 3 つの重要な変数の違いが比較されます。

さらに重要な副次的な目的は、主要なベースライン臨床変数間の関係を調査することです。その個人にとって最適な臨界心拍数範囲での心収縮性に対する高出力左心室ペーシングの影響。

パート B:

研究デザイン：これは、高出力プログラミングによる運動の患者への関連性を確立するために設計された無作為化プラセボ対照クロスオーバーパイロット研究になります。 この参加者の心エコー評価 (パート A) に提供された無作為化順序は、2 回目に使用されます。

方法: 連続 40 人の参加者が登録され、25 の評価可能なペア データ セットが提供されます。このデータ セットは、高出力設定の不耐性により、研究のこの部分から最大 35% の脱落率を受け入れる可能性があります。 患者は、同じプロトコルで 1 週間間隔で (ただし、1 日の同じ時間に) 2 つの心肺運動テストを受けます。その間、左心室リードで高出力ペーシングを提供するか、通常の設定を提供するように、デバイスがランダムな順序でプログラムされます。 . テスト中、患者は症状を採点します。 各運動試験中、盲検化されていない心臓生理学者が心電計を監視します。 盲目の観察者も患者も心電計を見ることができません。 この配置は、以前はうまく機能していました。

データ分析計画: 症状に関する心肺運動テストからのデータ (ボルグ スケールから) は、換気、酸素消費量、および作業負荷の客観的な測定値に関連付けることができます。 心エコー検査中に見られる高出力ペーシングによる力の周波数関係の違いは、運動テスト中に見られる違いに関連付けることができます。

作業パッケージ 2:

はじめに: この作業パッケージの主な目的は、高出力ペーシングの長期的な影響を判断すると同時に、安全性、忍容性、バッテリー寿命に関する情報を提供することです。

研究デザイン: これは、コンパレーターが標準出力プログラミングである、無作為化され、制御された並行パイロット研究になります。

方法: 連続 70 人の参加者が登録され、50 の評価可能なペア データ セット (グループごとに 25) が提供されます。高出力設定とより長いフォローアップ期間に対する不寛容のために、研究のこの部分から 30% の脱落率が生じる可能性があります。 - 高出力ペーシングに耐えられなかったワークパッケージ 1 パート B の参加者は、ワークパッケージ 2 への参加を求められる可能性が低いため、低くなります。無作為化は、ベースライン評価 (心エコー検査、運動負荷試験、血液検査) の後にリーズ CTRU によって行われます。糖尿病 (Y/N)、病因 (虚血性/非虚血性) などの最小化を使用して割り当てを決定し、重要なベースライン変数のバランスを取る電話サービスを提供します。非盲検の心臓生理学者は、ペースメーカー デバイスを「高」出力設定 (パルス幅を拡張し、許容される最大値まで振幅を増加させることを目的とする) または「低」出力設定 (ベースライン設定を変更しない) にプログラムします。 患者は、狭心症と横隔神経の刺激について尋ねるために1週間で電話を受け、ベースライン評価が繰り返される6か月後に再び電話を受けます。

統計的考察: 30% の同意撤回による 2 番目のテストからの脱落を考慮しながら、各グループで 25 のペアの評価可能なデータセットを達成するために、70 人の患者が募集されます。

データ分析計画: 一次分析は、運動時間の変化に焦点を当て、1) 生活の質、2) パッカースコアの修正、3) 6 か月後の左心室の構造と機能の変化の主要な二次エンドポイントを使用します。 より複雑な分析では、特に運動時間または左心室のリモデリングに対する患者の反応が異なるかどうか、およびこれらが力の周波数関係または収縮測定の変化の程度に関連しているかどうかを評価します。 これは、プログラミングの変更からより多くの恩恵を受ける可能性のある人々を特定するのに役立ちます. 高出力ペーシングはバッテリーの寿命に悪影響を与える可能性があるため、このようにして、ペースメーカープログラミングのパーソナライズに関する追加情報が提供されます.