A pacemaker teljesítményének testreszabása a krónikus szívelégtelenség fiziológiájához

EREDETI HIPOTÉZIS A pacemaker bal kamrai stimulációs teljesítményének növelése biztonságos és jól tolerálható, és növeli az akut és hosszabb távú terhelési kapacitást és az életminőséget a bal kamra funkciójának javítása révén számos pulzusszám mellett.

A projekt két, egymással szorosan összefüggő munkacsomagból áll.

CÉLOK – 1. MUNKACSOMAG

1. Annak megállapítására, hogy a bal kamrai (LV) elvezetésből származó nagy kimeneti ingerlés CRT-ben részesülőknél akutan növeli-e a bal kamrai kontraktilitást a szívfrekvencia-tartományban, valamint az ezt előrejelző klinikai alapvonali jellemzőket;
2. Megállapítani azon betegek arányát, akiknél nem lehetséges nagy kimeneti ingerlés a phrenicus idegingerlés miatt;
3. Annak megállapítására, hogy a nagy teljesítményű ingerlés jelentősen javítja-e a futópadon töltött edzési időt.

CÉLOK – 2. MUNKACSOMAG

1. Annak megállapítása, hogy a hosszabb távú (6 hónapos) nagy teljesítményű bal kamrai ingerlés betegorientált előnyökkel jár-e a futópadon végzett edzésidő és az életminőség tekintetében
2. Annak megállapítására, hogy a hosszabb távú (6 méteres) nagy teljesítményű bal kamrai ingerlés biztonságos és tolerálható-e, és milyen hatással van ez a megközelítés az akkumulátor élettartamára

HÁTTÉR Krónikus szívelégtelenség és szív-reszinkronizációs terápia Még akkor is, ha optimális orvosi és eszközterápiát írnak elő, a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek életminősége tartósan romlik, főként a légszomj és az edzés közbeni fáradtság miatt. Ezeknek a tüneteknek az eredete többtényezős, de annak ellenére, hogy egyre jobban felértékelődik a perifériás adaptációk terhelési toleranciára gyakorolt ​​hatása, a tünetek kialakulásának és fennmaradásának kulcstényezője a szív összehúzódásának csökkenése mind nyugalmi állapotban, mind a megfelelő pulzusszám tartományon túl. Míg a szív-reszinkronizációs terápia (CRT) az orvosi terápia hatékony kiegészítője a diszszinkron összehúzódásban szenvedő betegek harmadánál, sok betegnél a CRT ellenére is tünetek maradnak, ami egy sor ingerlési adaptációt késztet a technológia további fejlesztésére. A szabványos bal kamrai vezetékek immár négy pólust tartalmaznak, amelyekről szelektíven vagy párhuzamosan lehet ingerlést leadni (többpontos ingerlés), és mindegyik gyártó automatizált szoftvert tartalmaz az intraventrikuláris és interventricularis időzítés beállításához. Ennek ellenére a „válaszarány” a klinikai gyakorlatban, bármennyire is mérik, szilárdan 30% körül marad. Bár összességében ezek a fejlesztések semlegesek lehetnek, több ingerelektróda, valamint az időzítés mérésére és beállítására szolgáló automatikus programok az akkumulátor élettartamának rovására mennek. Ennek ellensúlyozására számos rendszer tartalmaz automatikus rögzítést értékelő algoritmusokat, amelyek az ingerlési ingert lefelé állítják a sikeres LV rögzítés esetén, és felfelé, ha nem. Ezek csökkentett átlagos ingerlési amplitúdót mutattak.

Bár az eszköz élettartama kulcsfontosságú tényező a költséghatékonyságban, az akkumulátor élettartama nem feltétlenül fontos változó a szívelégtelenségben szenvedők számára, akiknek elsődleges célja életminőségük fenntartása vagy javítása. A 2008 és 2010 között CRT-készülékkel beültetett 76, egymást követő beteg adatai azt mutatják, hogy több mint 60%-uk nem élt túl sokáig ahhoz, hogy egy második eszközt igényeljen. A generátorcseréig tartó túlélés kudarca gyakrabban fordult elő azoknál az embereknél, akiknek rosszabb volt az LV funkciója, rosszabbak a tünetek, és akiknél nem volt tüneti javulás. Adataink tehát arra utalnak, hogy a bradycardia kezelésére beültetett pacemakerek helyzetével ellentétben az akkumulátor élettartama kevésbé fontos a szívelégtelenségben szenvedőknél. A betegek és a nyilvánosság részvételével és elkötelezettségével foglalkozó csoportunk valóban megosztott volt ezen a vonalon. A jó életminőségű emberek hosszú akkumulátor-élettartamot szeretnének, míg a tartós tünetekkel rendelkezők megelégedtek azzal, hogy csökkentsék az akkumulátor élettartamát, ha ez a tüneteik javára válna.

Az erő-frekvencia összefüggés meghatározása emberekben Az erőfrekvencia kapcsolattal (FFR), beleértve a sejtmechanizmusok kifejeződését és működését, valamint a kontraktilis válaszokat, ex vivo történt a szívizom csíkokban, vagy a transzplantáció során kiültetett szívből, vagy biopsziás anyagból. . A kontraktilitás és konkrétan az FFR in vivo értékeléséhez a szívfrekvencia szabályozott növekedése és a kontraktilitás megbízható mérése szükséges, amely nem invazív módon érhető el szív-ultrahang segítségével az LV végsisztolés nyomás (LVESP) és a végső szisztolés LV térfogat mérésére. (LVESV). Ezeket egymással elosztva (LVESP/LVESV) kapjuk a végső szisztolés nyomás térfogatarányát (LVESPVR). Az LVESP és az LVESV invazív módon mérhető, és non-invazív technikákkal becsülhető. A PPI-fórumunkkal folytatott megbeszélést követően az elfogadhatóság ellenőrzése érdekében echokardiográfiás (szív ultrahangos) megközelítést választottam. A szív ultrahangjával a kontraktilitást kétdimenziós képekből vagy szöveti Doppler képalkotással lehet megbecsülni. A végső szisztolés térfogatindex (LVESVi =LVESV/Body felszíni terület (BSA)) mérésére 2D-s képeket használva, és az SBP-t az LV-végső szisztolés nyomás helyettesítőjeként használva a kontraktilitást SBP/LVESVi-ként becsülhetjük meg. A kontraktilitás ezen helyettesítője az invazív módszerekkel szemben validált. , Ismételt mérések végezhetők, és az FFR meredeksége kiszámítható az SBP/LVESVi alapvonalhoz viszonyított változása / a HR-növekedés az alapvonalhoz viszonyított arányaként. A kritikus pulzusszám (optimális pulzusszám) az a pulzusszám, amelynél az SBP/LVESVi eléri a maximális értéket, vagy amelynél az SBP/LVESVi értéken túl 5%-kal csökkent. Negatív tesztben (olyan, ahol nem nő a kontraktilitás a HR-rel együtt) a kritikus pulzusszám az alappulzusszám. A nem invazív módszerek feltételezik, hogy az LVESP szorosan összefügg a szisztolés vérnyomással (SBP). Ez egy közelítést vezet be, különösen a fiatalabb alanyoknál, de többnyire szoros kapcsolat van a perifériás szisztolés és a szisztolés végszisztolés LV nyomás között, és feltételezhető, hogy minden hiba szisztematikusan eloszlik a teljes FFR mentén az egyéneken belül.

A szívelégtelenségben szenvedő betegek pacemaker-teljesítményének növelésének okai A korlátozott számú publikált adat arra utal, hogy a magasabb kimeneti ingerlés a depolarizáció jobb időzítéséhez és jobb LV hemodinamikához vezethet. Nem ismert, hogy ez javítja-e az edzéstűrést vagy az életminőséget az akkumulátor élettartamának elfogadható csökkenésével. Ez az egyensúly valószínűleg az egyéni betegtényezőktől és az egyénen belüli javulás mértékétől függ. A jelen projekt célja, hogy információt nyújtson a hatásosságról a teljes populációban és egyének csoportjaiban, miközben lehetővé teszi a hatás mechanizmusának leírását a nyugalmi szívműködés változásainak és az erő-frekvencia összefüggésnek a helyettesítőjeként. gyakorlat.

Ez a tanulmány választ ad ezekre a kérdésekre, és kulcsfontosságú kísérleti adatokat szolgáltat egy nagyobb tanulmányhoz, amely feltárja a betegek pacemaker-programozásának az egyéni helyzetükhöz való optimalizálásának előnyeit.

VIZSGÁLATI TERV 1. munkacsomag A. rész Bevezetés Ez a javaslat a meglévő CRT pacemakereket vagy defibrillátorokat fogja használni szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a bal kamrai vezetékből származó megnövekedett ingerlés klinikai hatásainak feltárására a szívműködésre és a futópadon töltött edzésidőre, valamint annak megállapítására, hogy a beavatkozásra adott válaszok változásai a kiindulási klinikai állapothoz kapcsolódnak, például az etiológiához, a társbetegségekhez és a súlyossághoz.

Módszerek: 105, a bal kamra szisztolés diszfunkciója miatt stabil szívelégtelenségben szenvedő, 50% alatti bal kamrai ejekciós frakcióval és CRT-készülékkel rendelkező beteget hívnak meg a Leedsi Általános Kórház klinikai kutatóintézetébe, amelynek célja 90 teljes adatkészlet. Minden betegnél nyugalmi echocardiogramos pacemaker-lekérdezést végeznek, hogy ellenőrizzék a phrenicus idegi stimulációt, és meghatározzák az ingerlési vektorok lehetőségeit. Rögzítésre kerül a demográfiai és klinikai adatok (beleértve a szívelégtelenség tüneteinek időtartamát), az orvosi terápia, az aktuális tüneti állapot, a nyugalmi HR és a vérnyomás. Azok a betegek, akiknél nem szerepelt 6 hónapnál fiatalabb kardiopulmonális terhelési teszt a klinikai nyilvántartásukban, ezután egy terheléses teszten vesznek részt, amely leírja a csúcs oxigénfogyasztást és az edzési időt.

Orvosi terápia A gyógyászati ​​terápia mindvégig folytatódik. Bár a béta-blokkolók tompíthatják az erőfrekvencia által kiváltott összehúzódási választ a normál szívben CHF-ben, a HR csökkenése javíthatja az FFR-t, ellensúlyozva a ß-blokkolók negatív inotróp tulajdonságait. A digitalis hatással van az FFR-re is, mivel növeli az intracelluláris nátriumszintet, ami fokozza a kalcium beáramlását, és helyreállítja az FFR-t. , ami magyarázhatja a szívglikozidok pozitív inotróp hatását a pulzusszám-korlátozó tulajdonságaikon kívül. Ezek a szerek azonban nélkülözhetetlenek a CHF-ben, és az ezek hiányában szerzett információk nem tükrözik a legtöbb CHF-beteg szokásos helyzetét.

Pitvari ritmus A pitvarfibrilláció (AF) gyakori szívritmuszavar CHF-ben. Nem ismert, hogy az AF-ben szenvedő betegeknél van-e kóros FFR. Az AF-ben szenvedő betegek nem zárhatók ki, kivéve, ha a pulzusszám rosszul szabályozott (>80 bit/perc).

Pacing protokoll A képeket a fent leírtak szerint nyugalmi állapotban gyűjtik, majd a Leeds Clinical Trials Research Unit véletlenszerű besorolást végez, amely telefonos szolgáltatást nyújt a programozás sorrendjének meghatározásához. Az el nem vakított szívfiziológus ezután „magas” kimeneti beállításra programozza a pacemakert (az impulzusszélesség meghosszabbítása és az amplitúdó növelése a megengedett maximális értékre) vagy „standard” kimeneti beállításra (az alapbeállítások módosítása nélkül). A beteg és az echokardiográfus nem tud az elosztásról. A pitvari ingerlés AAI-módban indul 45 ütés/perc sebességgel (vagy a következő legmagasabb „kerek számmal” az alappulzusszám felett). Négy perc elteltével a készülék rögzíti a képeket, majd az ingerlési frekvenciát fokozatosan, 15 ütemben növeli, és négy percenként rögzíti a képeket. Ez a lépésenkénti emelés addig ismétlődik, amíg el nem éri az Astrand (220 éves) számítása szerint előre jelzett maximális pulzusszámot. Ekkor a rendszer összegyűjti a csúcsadatokat, majd az ingerlés visszatér az alapbeállításokhoz. Öt perccel a pitvari ingerlés befejezése után az utolsó képsorozat és a vérnyomás rögzítésre kerül. Az angina pectoris szintén leállítja a tesztet, és a szívfrekvencia visszatér a normál értékre. 10 perc elteltével ez az eljárás megismétlődik a bal kamrai vezeték kimenettel a másik beállításra programozva (akár magas kimenet, akár standard kimenet).

BP mérés A szisztolés nyomást (SBP) a kézi vérnyomásmandzsetta és egy szabványos sztetoszkóp segítségével mérik a végső szisztolés LV nyomás helyettesítőjeként. Az SBP az a pont lesz, ahol az első koppintási hang 2 egymást követő ütemben megszólal.

Képrögzítés és képelemzés A teljes alapvonali echokardiográfiát szürkeárnyalatos és szöveti Doppler-képekkel, a két- és négykamrás nézetben rögzítették, harmonikusok felhasználásával, hogy szükség esetén javítsák a határok meghatározását. A protokoll alatt minden 15 ütemes frekvencianövelésnél további képek rögzítésre kerülnek. A képeket az „echopac” digitális képalkotó rendszerben tárolják, és anonim módon, véletlenszerűen (a HR-adatok eltávolításával) offline elemzik. Minden echokardiográfiás analízis offline módban kerül végrehajtásra, a megfigyelő nem ismeri a páciens klinikai állapotát. Ez az elemzés magában foglalja a bal kamrai diasztolés és a végszisztolés térfogatok kiszámítását a biplane discs (módosított Simpson-féle) módszerrel, az endokardiális határ nyomon követésével, a papilláris izmok kizárásával. A végső elemzésben három mérés átlagát kell használni. Az R-hullámnál lévő keretet végdiasztolénak, a legkisebb LV üreggel rendelkező keretet pedig végszisztolénak tekintjük.61 A gyakorlati kilökési hányad meredeksége a lineáris legjobb illeszkedéssel kerül kiszámításra a feszültségkidobási hányad értékéből. A bal kamrai end-systolés volumenindex (LVESVi) minden szakaszban LVESV/testfelület-területként kerül kiszámításra.

FFR-számítás A kontraktilitást minden egyes HR-nél a korábban leírtak szerint számítjuk ki: [SBP/LVESVi], és egy simított grafikont ábrázolunk minden egyes páciensre, hogy meghatározzuk a kontraktilitási csúcsot, az FFR meredekségét és a kontraktilitáshoz szükséges optimális HR-t. Az FFR meredeksége ezután az SBP/LVESVi-növekedés (az alapvonaltól az optimális pulzusszámig)/HR-növekedés (az alapvonaltól az optimális pulzusszámig) arányaként kerül kiszámításra. Az FFR felfelé mutatónak minősül, ha az SBP/LVESVi csúcsterhelés magasabb, mint az alapvonal köztes feszültségértékeknél (2. ábra), és kétfázisú, ha a kezdeti felfelé emelkedést lefelé mutató trend követi. Kétfázisú mintában az optimális pulzusszám az a pulzusszám lesz, amelyen túl az SBP/LVESVi 5%-kal csökken. Az FFR lejtése negatívnak minősül, ha az optimális pulzusszám a kezdő pulzusszám, azaz a lejtő csökken. A kutatók azt várják, hogy a reprodukálhatóság kielégítő, mivel a bal kamra térfogatának ezt a módszerét a visszhang során széles körben használják és elfogadják. Ezenkívül a végső szisztolés térfogat kiértékelése nagyobb reprodukálhatósággal rendelkezik, mint az echo képekből származó végdiasztolés térfogat, és csak az előbbi kerül felhasználásra a számításban. 10 véletlenszerűen kiválasztott beteget hívnak meg egy második vizitre, és a képelemzést is megismétlik 10 további véletlenszerűen kiválasztott betegnél, hogy dokumentálják az adatgyűjtés és -elemzés reprodukálhatóságát.

Statisztikai megfontolások Bár az adatgyűjtés egyszerű, az elemzés későbbi szakaszai összetett statisztikai modellezést igényelnek. Az előre meghatározott alcsoportok az ischaemiás szívbetegségben szenvedő és nem szenvedő betegek, a II-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és nem szenvedő betegek, a beültetés óta echokardiográfiás válaszreakcióval rendelkező és anélküli betegek (a bal kamrai ejekciós frakció javulása >5% VAGY a bal kamra végső szisztolés térfogatának javulása) index >15%), valamint olyan betegek, akik úgy érzik, hogy a tünetek lényegesen javultak a CRT beültetést követően. Ily módon lehetséges lenne azonosítani azokat az alcsoportokat, amelyekben a beavatkozás a leghasznosabb lehet.

Adatelemzési terv A leírtak szerint minden pulzusintervallumban összegyűjtik a kontraktilitást. Ezeket minden egyes betegnél a szívfrekvencia függvényében ábrázolhatjuk, hogy páciensenként három új változót érjünk el (csúcs kontraktilitás, szívfrekvencia a csúcsösszehúzódáshoz és az FFR meredeksége). A rendszer minden egyes személyhez létrehoz egy görbét standard LV kimenettel, majd ezt hasonlítja össze a nagy teljesítményű ingerlés során gyűjtött adatokból létrehozott görbével. Ezután összehasonlítjuk a két görbe közötti három kulcsváltozó különbségét.

További kulcsfontosságú másodlagos cél a kulcsfontosságú kiindulási klinikai változók közötti kapcsolat feltárása: 1) a szívelégtelenség etiológiája (ischaemiás/nem ischaemiás), diabetes mellitus (I/N) és a kiindulási ejekciós frakció (folyamatos változóként) és a hatás között. nagy teljesítményű bal kamrai ingerlés a szív összehúzódására az adott személy számára optimális kritikus pulzusszám tartományban.

B rész:

A vizsgálat felépítése: Ez egy randomizált, placebo-kontrollos keresztezett kísérleti vizsgálat lesz, amelynek célja, hogy megállapítsa a betegek számára a nagy teljesítményű programozással végzett gyakorlatok jelentőségét. Az e résztvevő esetében az echokardiogram értékeléséhez (A. rész) megadott randomizációs sorrendet másodszor is alkalmazzák.

Módszerek: 40 egymást követő résztvevő kerül beiratkozásra, hogy 25 értékelhető páros adatkészletet biztosítsanak, amelyek akár 35%-os lemorzsolódást is elfogadnak a vizsgálat ezen részéből a nagy kimeneti beállítás intoleranciája miatt. A betegek két kardiopulmonális terheléses teszten esnek át egy hét különbséggel (de a nap ugyanabban az időpontjában) ugyanazon protokoll szerint, amelyek során készüléküket véletlenszerű sorrendben programozzák úgy, hogy magas kimeneti ingerlést biztosítson a bal kamrai vezetéken, vagy normál beállításokat biztosítson. . A vizsgálat során a betegek pontozzák a tüneteiket. Minden egyes gyakorlati teszt során a vak szívfiziológus figyeli az elektrokardiográfot. Sem a vak szemlélő, sem a beteg nem látja az elektrokardiográfot. Ez az elrendezés korábban jól működött.

Adatelemzési terv: A kardiopulmonális terhelési tesztek tüneteire vonatkozó adatok (a Borg-skála alapján) a lélegeztetés, az oxigénfogyasztás és a munkaterhelés objektív mérőszámaihoz köthetők. Az echokardiográfia során tapasztalt nagy kimeneti ingerlés következtében fellépő erőfrekvencia-viszony különbsége összefügghet a terheléses tesztek során tapasztalt különbségekkel.

2. munkacsomag:

Bevezetés: Ennek a munkacsomagnak az elsődleges célja, hogy meghatározza a nagy teljesítményű ingerlés hosszabb távú hatását, miközben információkat nyújt a biztonságról, a tolerálhatóságról és az akkumulátor élettartamáról.

A vizsgálat felépítése: Ez egy randomizált, ellenőrzött párhuzamos kísérleti vizsgálat, ahol az összehasonlító standard kimeneti programozás lesz.

Módszerek: 70 egymást követő résztvevő kerül beiratkozásra, hogy 50 értékelhető páros adatkészletet biztosítsanak (csoportonként 25), amely elfogadja a vizsgálat ezen részéből a lehetséges 30%-os lemorzsolódást a magas kimeneti beállítás és a hosszabb követési időszak intoleranciája miatt. - alacsonyabb, mert az 1. munkacsomag B. részében szereplő azon résztvevőket, akik nem tolerálták a nagy teljesítményű ingerlést, kevésbé valószínű, hogy felkérik a 2. munkacsomagban való részvételre. A véletlenszerű besorolást a Leeds CTRU végzi az alapállapot értékelése után (echokardiográfia, terhelési teszt, vérvizsgálatok). beleértve a B-típusú natriuretikus peptidet és a pacemaker akkumulátor élettartamát), aki telefonos szolgáltatást nyújt a kritikus kiindulási változók allokációjának és egyensúlyának meghatározásához minimalizálás segítségével: diabetes mellitus (I/N), etiológia (ischaemiás/nem ischaemiás). Az el nem vakított szívfiziológus a pacemakert „magas” kimeneti beállításra (az impulzusszélesség meghosszabbítására és az amplitúdó maximális tolerált értékre történő növelésére) vagy „alacsony” kimeneti beállításra (az alapbeállítások módosítása nélkül) programozza. A betegek egy hét múlva telefonhívást kapnak, hogy megkérdezzék az angináról és a phrenicus idegstimulációról, majd 6 hónap múlva ismételten megismétlik a kiindulási értékelést.

Statisztikai megfontolások: A második tesztből a beleegyezés 30%-os visszavonása miatti kiesését figyelembe véve 25 páros értékelhető adatkészlet elérése érdekében minden csoportban 70 beteget vesznek fel.

Adatelemzési terv: Az elsődleges elemzés a gyakorlási idő változására fog összpontosítani, a legfontosabb másodlagos végpontok: 1) az életminőség 2) a módosított Packer-pontszám és 3) a bal kamra szerkezete és funkciója 6 hónap után. Az összetettebb elemzés felméri, hogy a páciensek konkrét válaszreakciója az edzésidőre vagy a bal kamrai remodellációra változik-e, és hogy ezek összefüggenek-e az erőfrekvencia-viszony változásának mértékével vagy az összehúzódási intézkedésekkel. Ez segít azonosítani azokat az embereket, akik többet profitálhatnak a programváltásból. Ily módon további információk érhetők el a pacemaker programozás személyre szabásához, mivel a nagy teljesítményű ingerlés káros hatással lehet az akkumulátor élettartamára, így talán csak a klinikailag jelentős javulással vagy tartós tünetekkel rendelkező betegeket javasolják átprogramozásra.