Ipilimumab、Nivolumab 和放射疗法治疗 HPV 阳性晚期口咽鳞状细胞癌患者
抗 CTLA4 (Ipilimumab) 和抗 PD-1 (Nivolumab) 联合放射治疗的安全性、耐受性和有效性的第 2 期研究（有安全性先导），剂量为 50-66 Gy，局部-区域晚期 HPV 阳性口咽鳞状细胞癌 (OPSCC)
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
I. 评估 ipilimumab 和 nivolumab 与减野放疗（调强放疗 [IMRT]）同时给药时的安全性、耐受性和可行性。
二。 评估在完成放射治疗 (RT) 后，氟脱氧葡萄糖 - 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (FDG-PET/CT) 显示的 6 个月时对易普利姆玛、纳武单抗和 IMRT 的临床完全缓解率。
三、 评估接受 ipilimumab 治疗的低中等体积、局部区域晚期、人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 受试者的 2 年无进展生存 (PFS) 率， nivolumab 和减野 IMRT。
次要目标：
I. 评估对六周诱导免疫治疗 (IO) 的总体反应率。
二。 通过动态成像（动态成像吞咽毒性等级 [DIGEST]）对改进的钡餐 (MBS) 和患者报告的症状（MD 安德森吞咽困难量表 [MDADI]）进行评估，评估咽部吞咽困难的频率，时间为 6 个月，1和放疗后 2 年（[IMRT]。
三、 根据患者报告的不良事件通用术语标准 (CTCAE PRO) 测量急性和慢性毒性。
四、 测量放射治疗和 IO 结束时以及 6 个月时的急性毒性特征。
V. 测量 1 年和 2 年的晚期毒性特征。 六。 确定 6 个月和 12 个月时的局部和区域控制。 七。 确定 1 年和 2 年的失败模式（局部区域复发与远处复发）。
八。 确定 1 年和 2 年的总生存期 (OS)。
相关目标：
I. 评估总突变负荷、干扰素 (INF) 伽玛评分、诊断时的 T 细胞克隆性与诱导临床反应、联合 CTLA-4 PD-1 检查点阻断之间的关联。
二。 评估诱导免疫治疗 (IO) 前后肿瘤活检标本中肿瘤免疫微环境的变化（CD8 + INF 伽玛评分、T 细胞克隆性）。
三、 评估治疗期间口腔 HPV 和无细胞脱氧核糖核酸 (cfDNA) 病毒载量的动态变化和清除，并研究与 PFS 和 OS 的关联。
探索目标：
I. 评估诱导 IO 前后外周血淋巴细胞表型和血清细胞因子谱的变化。
二。 评估诱导 IO 前后肿瘤活检标本中肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和外周血中 T 细胞受体库的变化。
三、 确定 RT 结束后 12-14 周 FDG-PET/CT 的阴性和阳性预测值（NPV 和 PPV）1 年和 2 年 PFS 和 OS。
大纲：
患者在第 1、15 和 29 天接受 nivolumab 静脉注射 (IV) 超过 30 分钟，并在第 1 天接受 ipilimumab IV 超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 6 周重复治疗 2 个周期。 从第 2 周期的第 1 天开始，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每周 5 天（周一至周五）接受 IMRT，持续 6 周。
完成研究治疗后，患者在 2 周时接受随访，每 3 个月一次，持续 2 年，每 6 个月一次，持续 3 年，之后每年一次。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- M D Anderson Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 组织学或细胞学新诊断为口咽（扁桃体、舌根、软腭或口咽壁）鳞状细胞癌（包括乳头状癌或基底样癌的组织学变体）
- 美国临床癌症联合委员会 (AJCC) 第 7 版分期 T1N2a-N2CM0、T2N1-N2CM0、T3N0-N2CM0，相当于 AJCC 第 8 版第 1 和 2 期（T1 N2、T2 N1-N2、T3 N0-N2），不包括 T1N0- N1 和 T2N0（Brian O'Sullivan 等人，2016 年）
- 肿瘤 p16 免疫组织化学 (IHC) 阳性（定义为肿瘤细胞的核染色或核染色和细胞质染色大于 70%）和 HPV DNA 原位杂交或 HPV 信使核糖核酸 (mRNA) RNAScope。 如果没有足够的诊断组织用于测试，可能需要重复取样
- 0-1 的 Zubrod 性能状态
- 根据实体瘤反应评估标准（实体瘤反应评估标准 [RECIST]）1.1，患者必须在原发部位或淋巴结站有放射学上明显的可测量疾病，并通过颈部的诊断质量 CT 或磁共振成像 (MRI) 记录注册前28天内对比；如果 CT 具有诊断质量，则为放射计划目的而进行的颈部 FDG-PET/CT 可以作为替代
- 注册前 28 天内的胸部诊断质量横断面成像。 可接受 18-FDG-PET/CT 或常规 CT
- 需要在注册前 28 天内进行颈部 FDG-PET/CT，以便与治疗后 FDG-PET/CT 进行比较。 注意：应允许在此时间范围内的 96 小时内重复成像，以避免不必要的重新成像及其对患者的经济和潜在身体后果
- 注册前1个月内的病史和体格检查
- 在注册前 28 天内由放射肿瘤学家、内科肿瘤学家或耳鼻喉 (ENT)/头颈外科医生进行喉咽镜纤维检查（镜子和/或纤维光学和/或直接程序）
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 个细胞/mm^3（注册前 2 周内）
- 血小板 >= 100,000 个细胞/mm^3（注册前 2 周内）
- 血红蛋白 >= 8.0 g/dl（注册前 2 周内）；注意：使用输血或其他干预措施使 Hgb >= 8.0 g/dl 是可以接受的
- 血清肌酐 < 1.5 mg/dl 或肌酐清除率 (CC) >= 50 ml/min 通过 24 小时收集确定或通过 Cockcroft-Gault 公式估算（注册前 2 周内）
- 胆红素 < 2 mg/dl（注册前 2 周内）
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) < 正常上限的 3 倍（注册前 2 周内）
- 注册前 2 周内的钠 (Na)、钾 (K)、氯化物 (Cl)、葡萄糖、钙 (Ca)、镁 (Mg)、白蛋白、淀粉酶、脂肪酶、促甲状腺激素 (TSH)
- 育龄妇女报名前2周内血清妊娠试验阴性
- 活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染血清反应阴性，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清反应阴性
- 强制提交苏木精和伊红 (H&E) 和石蜡包埋的肿瘤块或未染色的载玻片
排除标准：
- 口腔癌（口舌癌、底口癌、牙槽嵴癌、颊癌或唇癌）或鼻咽癌、下咽癌或喉癌，即使 p16 阳性
- 原发部位不明的颈部癌（即使 p16 阳性）
- 锁骨下转移性疾病或淋巴结肿大的明确临床或放射学证据
- 以治愈为目的彻底切除原发灶和淋巴结病灶；这包括扁桃体切除术、原发部位局部切除术以及去除所有临床和放射学上明显疾病的淋巴结切除术
- 同时原发癌或不同的双侧原发肿瘤部位
- 既往侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌除外），除非至少 1095 天（3 年）无病（例如，乳腺癌、口腔癌或子宫颈原位癌均允许）
- 研究癌症的先前全身化疗；请注意，允许对不同的癌症进行先前的化学疗法；因既往恶性肿瘤接受过 PD-1/PD-L1 或 CTLA4 治疗的患者不符合资格
- 研究癌症区域的先前 RT 会导致放射治疗领域的重叠
- 严重、活跃的合并症定义为以下任何一项： 不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭需要在过去 6 个月内住院治疗；注册时需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染；注册后 30 天内慢性阻塞性肺疾病恶化或其他需要住院治疗或排除研究治疗的呼吸系统疾病；导致临床黄疸和/或凝血缺陷的肝功能不全；免疫缺陷的诊断或使用任何形式的全身免疫抑制治疗。 在与申办者协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
- 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 允许对比剂过敏的类固醇术前用药
- 有活动性非感染性肺炎的证据
- 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种
- 怀孕或哺乳；这种排除是必要的，因为本研究中涉及的治疗可能具有显着的致畸作用
- 对 CT 或 PET 造影剂有严重过敏史或禁忌症，术前用药（类固醇、抗组胺药）无法控制
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（纳武单抗、易普利姆玛、IMRT）
患者在第 1、15 和 29 天接受超过 30 分钟的纳武单抗静脉注射，并在第 1 天接受超过 30 分钟的易普利姆玛静脉注射。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 6 周重复治疗 2 个周期。
从第 2 周期的第 1 天开始，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每周 5 天（周一至周五）接受 IMRT，持续 6 周。
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鉴于IV
其他名称：
辅助研究
其他名称：
辅助研究
鉴于IV
其他名称：
接受调强放疗
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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影像学（RECIST）应答
大体时间：放射治疗完成后6个月（大约治疗开始后9个月）
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根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）对靶病灶进行评估，采用CT或MRI检查：完全缓解（CR），所有靶病灶消失；部分缓解（PR），靶病灶最长径总和减少≥30%；疾病稳定（SD），既未达到PR所需的足够缩小程度，也未达到PD所需的足够增长程度；疾病进展（PD），靶病灶最长径总和增加≥20%且绝对值增加至少5mm，或出现新病灶
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放射治疗完成后6个月（大约治疗开始后9个月）
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病理反应 -- 存活肿瘤百分比变化
大体时间：从首次试验注册（基线活检）到免疫治疗第1周期后（治疗开始后6周）
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病理反应是指试验中病理学家在显微镜下检查组织样本，评估治疗后肿瘤缩小的程度。
对基线和随访时的组织样本进行了肿瘤反应评估。
通过治疗第1周期结束时的活检与基线活检收集的存活肿瘤数据，计算存活肿瘤百分比变化。
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从首次试验注册（基线活检）到免疫治疗第1周期后（治疗开始后6周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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毒性（不良事件数量）
大体时间：首次给药时间至末次给药后30天
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不良事件（AEs）分类如下：治疗期出现的不良事件（TEAEs），指在研究产品开始治疗后出现或严重程度恶化的任何不良事件；以及治疗相关不良事件（TRAEs），定义为被认为可能与治疗有关、很可能与治疗有关或肯定与治疗有关的TEAEs。
不良事件根据CTAE 4.0指南分为1至5级。
所有不良事件，无论是严重还是非严重，将从首次给予研究药物开始，直至研究药物最后一次给药后30天或开始替代抗癌治疗为止，均会被记录。
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首次给药时间至末次给药后30天
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生存分析——无进展生存期
大体时间：治疗后12个月随访（治疗开始后15个月），治疗后18个月随访（治疗开始后21个月），治疗后24个月随访（治疗开始后27个月）
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对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）进行了分析。
PFS定义为从治疗开始到进展或死亡（以先发生者为准）或末次随访的时间。
分布情况通过Kaplan-Meier方法进行估计。
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治疗后12个月随访（治疗开始后15个月），治疗后18个月随访（治疗开始后21个月），治疗后24个月随访（治疗开始后27个月）
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生存分析——总生存期（12个月、18个月和24个月时的参与者存活百分比）
大体时间：12个月治疗后随访（治疗开始后15个月），18个月治疗后随访（治疗开始后21个月），24个月治疗后随访（治疗开始后27个月）
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进行了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的分析。
OS定义为从治疗开始至死亡或末次随访时间。
采用Kaplan-Meier法估计分布。
未观察到死亡事件。
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12个月治疗后随访（治疗开始后15个月），18个月治疗后随访（治疗开始后21个月），24个月治疗后随访（治疗开始后27个月）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Renata Ferrarotto, MD、M.D. Anderson Cancer Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2018-0381 (其他标识符：M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2018-03260 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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