VCN-01 与 Durvalumab 在 R/M 头颈鳞状细胞癌中的安全性、耐受性和疗效

纳入标准：

1. 在执行任何协议相关程序之前从患者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如，欧盟的数据隐私指令）；包括筛选评估必须获得。
2. 成人科目；进入研究时年龄 ≥ 18 岁
3. ECOG 体能状态 0 或 1
4. 预期寿命3个月以上
5. 体重>30kg

6. 如下定义的足够正常的器官和骨髓功能（不允许仅出于满足研究资格的目的而旨在提高以下任何参数的输血）：

   • 白细胞≥3000 mcL
   • 中性粒细胞绝对计数 ≥1500 mcL（或 1.0）x（≥ 1500/mm3）
   • 血小板≥100 000 mcL
   • 血红蛋白≥9 g/dL
   • 总胆红素≤1.5 x ULN；有记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或存在肝转移的患者的总胆红素≤3×ULN
   • 如果没有明显的肝转移，则 ALT 和 AST ≤2.5×ULN 或在存在肝转移的情况下≤5×ULN
   • 肌酐≤ 1.5 x UNL 或测得的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 > 40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率（参见第 4.1 节）。
7. 女性绝经前患者的绝经后状态或阴性尿液或血清妊娠试验的证据（见第 4.1 节）。
8. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
9. 从特定部位进行组织学和/或细胞学证实的头颈部鳞状细胞癌：口腔、口咽、喉或下咽部复发/转移 (R/M) 并且不适合通过手术或放射进行治愈性治疗。
10. 对于患有 R/M 疾病的患者：已经接受过 ≥ 1 种先前的细胞减灭化疗方案，包括先前暴露于抗 PD-(L)1。 抗 PD1 或抗 PDL1 治疗已经进展或难以治愈的患者。 注意：抗 PD1 或抗 PDL1 与其他药物的治疗是可以接受的。 对于局部晚期疾病患者，那些在过去 6 个月内进展到在根治性治疗中包括抗 PD1 或抗 PD-L1 的先前路线的患者。
11. 受试者必须有至少 1 个可使用 RECIST 指南测量的病变。 RECIST 病变之前不得接受过手术、放射治疗或射频消融治疗，除非治疗后有进展记录。
12. 受试者必须同意提供配对的治疗前和治疗中肿瘤活检（1 前；2 后）。
13. 腺病毒中和抗体水平≤1/350稀释
14. 所有患者都需要在筛选期间进行纤维扫描评估。 纤维化值≥9.5 kPa 的患者将不符合条件。

排除标准：

1. 在研究治疗的首剂给药前 4 周（28 天）内接受过最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）。 根据药剂 PK 特性的足够清除时间数据，在与研究医师/医疗监督员讨论后，可能允许更短时间的登记。
2. 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。

3. 既往治疗 PD1/PD-L1 抑制（包括 Durvalumab）是一个特定的进入标准，但患者：不得经历过导致永久停止先前免疫治疗的毒性。

   • 在筛选本研究之前，接受先前免疫治疗的所有 AE 必须完全解决或解决到基线。

     o 例外：内分泌 AE ≤ 2 级的患者如果在适当的替代疗法下稳定维持且无症状，则允许入组。

   • 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过≥3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE。
   • 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制来治疗 AE，如果再次挑战，则 AE 不会复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的维持剂量。

4. 目前患有除 SCCHN 以外的第二种恶性肿瘤，或在过去 3 年内接受过 SCCHN 以外的浸润性癌症治疗史，但以下情况除外：

   1. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
   2. 以前治疗过的非浸润性原位癌。
   3. 宫颈癌 1B 期或以下。
   4. 非浸润性基底细胞和鳞状细胞皮肤癌。
   5. 根治性治疗的前列腺癌（前列腺切除术或放疗）具有正常的前列腺特异性抗原，并且不需要持续的抗雄激素激素治疗。
   6. 其他恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗，并且在研究药物首次给药前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
   7. 患有其他恶性肿瘤并以治愈为目的进行治疗且没有已知活动性疾病且年龄小于 3 年且复发风险低的患者，在与医疗监察员讨论后可能符合条件。
5. 使用 Fridericia 校正（15 分钟内，相隔 5 分钟）从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的心率 (QTc) 校正后的平均 QT 间期≥470 毫秒。
6. 在第一次服用 VCN-01/durvalumab 之前 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，但生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 毫克/天的泼尼松，或等效皮质类固醇。 第 4.2 节中定义的例外情况。
7. 先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级，但脱发、白斑和研究者认为无临床意义或可纠正的实验室值除外。 仍在经历无法合理预期会因本研究中的研究药物而加剧的不可逆毒性（例如，听力损失）的患者的资格必须由研究医师审查和批准。 与研究医师/医疗监督员协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变或听力损失的患者进行评估。
8. 在接受先前的免疫治疗（包括抗 CTLA4 治疗）并评估为 CTCAE ≥ 3 级时经历过免疫相关 AEs (irAEs)
9. 患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括但不限于炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [伴有肉芽肿的肉芽肿病多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 （有关详细信息和例外情况，请参阅第 4.2 节。）

10. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。

    同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。

11. 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。
12. 首次 IP 给药前 28 天内进行的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术或其他小手术是可以接受的。
13. 同种异体器官移植史。
14. 不受控制的并发疾病，包括但不限于不受控制的持续或活动性感染（包括病毒性突发感染）、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病、或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。 例外：允许包括因呼吸道感染而正在完成抗生素治疗（例如总共 7 天或 10 天中还剩下 3 天）的患者。
15. 软脑膜癌病史
16. 未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移在筛选期间获得的基线脑成像中确定或在签署 ICF 之前确定。 脑转移瘤已接受治疗的患者可以参加，前提是他们表现出放射学稳定性（定义为 2 张脑图像，均在脑转移瘤治疗后获得。 这些成像扫描应至少间隔 4 周进行，并且没有显示颅内进展的证据）。 此外，在不使用类固醇或使用稳定剂量的抗惊厥药和/或类固醇的情况下，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须已经解决或稳定。 在治疗开始前至少 14 天，类固醇剂量必须≤10mg/天泼尼松或其等效物（和抗惊厥药）。
17. 有原发性免疫缺陷病史
18. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎（HCV RNA 阳性），或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 必须在治疗前获得这些患者的 HBV DNA。 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒需要抗病毒治疗的患者的 HBV 携带者没有资格参加。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 患有过去或已解决的结核病的患者符合条件。
19. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
20. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到末次服用 durvalumab 后 90 天不愿采取有效的节育措施（根据 HMA CTFG 指南）。
21. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
22. 纳入前两周内诊断出病毒综合征
23. 接受全剂量抗凝剂/抗血小板治疗的患者。
24. 患有 Li Fraumeni 综合征或既往已知视网膜母细胞瘤蛋白通路生发缺陷的患者。
25. 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。