Seguridad, tolerabilidad y eficacia de VCN-01 con durvalumab en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello R/M

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Directiva de privacidad de datos en la UE) obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo; incluyendo evaluaciones de detección deben obtenerse.
2. Sujetos adultos; edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
3. ECOG Estado funcional 0 o 1
4. Esperanza de vida superior a 3 meses
5. Peso corporal >30 kg

6. Función normal adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación (no se permiten las transfusiones destinadas a elevar los parámetros por debajo únicamente con la intención de cumplir con la elegibilidad del estudio):

   • Leucocitos ≥3000 mcL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 mcL (o 1,0) x (≥ 1500 por mm3)
   • Plaquetas ≥100 000 mcL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN; bilirrubina total ≤3×LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o en presencia de metástasis hepáticas
   • ALT y AST ≤2,5×LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o ≤5×LSN en presencia de metástasis hepáticas
   • Creatinina ≤ 1,5 x UNL o aclaramiento de creatinina (CL) medido > 40 ml/min o CL de creatinina calculado > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina (ver sección 4.1.).
7. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas (ver sección 4.1.).
8. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
9. Tener carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello confirmado histológica y/o citológicamente de los sitios específicos: cavidad oral, orofaringe, laringe o hipofaringe que es recurrente/mestastásico (R/M) y no susceptible de tratamiento curativo mediante cirugía o radiación.
10. Para pacientes con enfermedad R/M: se han sometido a ≥1 regímenes previos de quimioterapias citorreductoras, incluida la exposición previa a anti-PD-(L)1. Los pacientes han progresado o son refractarios a la terapia anti-PD1 o anti-PDL1. Nota: la terapia anti-PD1 o Anti-PDL1 con otros agentes es aceptable. Para pacientes con enfermedad localmente avanzada aquellos que hayan progresado en los últimos 6 meses a línea anterior que incluya anti-PD1 o anti-PD-L1 en el tratamiento radical.
11. Los sujetos deben tener al menos 1 lesión que sea medible utilizando las pautas RECIST. Las lesiones RECIST no deben haber sido tratadas previamente con cirugía, radioterapia o ablación por radiofrecuencia a menos que haya una progresión documentada después de la terapia.
12. Los sujetos deben dar su consentimiento para proporcionar biopsias tumorales emparejadas antes del tratamiento y durante el tratamiento (1 antes; 2 después).
13. Niveles de anticuerpos neutralizantes contra adenovirus ≤ dilución 1/350
14. Todos los pacientes deben someterse a una evaluación de fibroscan durante el período de selección. Los pacientes con valor de fibrosis ≥9,5 kPa no serán elegibles.

Criterio de exclusión:

1. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) dentro de las 4 semanas (28 días) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La inscripción con un período de tiempo más corto podría permitirse previa discusión con el médico del estudio/monitor médico de acuerdo con los datos de tiempo de lavado suficiente de las propiedades farmacocinéticas del agente.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

3. La inhibición de PD1/PD-L1 en tratamientos previos (incluido Durvalumab) es un criterio de ingreso específico, pero los pacientes: No deben haber experimentado una toxicidad que condujera a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.

   • Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.

     o Excepción: Los pacientes con EA endócrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.

   • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa.
   • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.

4. Actualmente tiene una segunda neoplasia maligna que no sea SCCHN, o antecedentes de tratamiento por cáncer invasivo que no sea SCCHN en los últimos 3 años, excepto por:

   1. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   2. Carcinoma in situ no invasivo previamente tratado.
   3. Carcinoma de cuello uterino en estadio 1B o menos.
   4. Carcinoma cutáneo basocelular y epidermoide no invasivo.
   5. Cáncer de próstata tratado radicalmente (prostatectomía o radioterapia) con antígeno prostático específico normal y que no requiere terapia hormonal antiandrógena en curso.
   6. Otras neoplasias malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   7. Los pacientes con otras neoplasias malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida < 3 años y con bajo riesgo de recurrencia, pueden ser elegibles previa consulta con el Monitor Médico.
5. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) usando la corrección de Fridericia (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
6. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de VCN-01/durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o una corticoide equivalente. Excepciones definidas en el apartado 4.2.
7. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio considerados no clínicamente significativos o corregibles por el investigador. La elegibilidad de los pacientes que todavía están experimentando toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por los medicamentos del estudio en este estudio (p. ej., pérdida de audición) debe ser revisada y aprobada por el médico del estudio. Los pacientes con neuropatía o pérdida auditiva de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio/monitor médico.
8. Ha experimentado EA relacionados con el sistema inmunitario (irAE) mientras recibía inmunoterapia previa (incluido el tratamiento anti-CTLA4) y evaluado como grado CTCAE ≥3
9. Tiene un trastorno autoinmune o inflamatorio activo o previamente documentado (que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). (Consulte la sección 4.2 para obtener detalles y excepciones).

10. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer.

    Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

11. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa u otros procedimientos menores son aceptables.
13. Historia del trasplante alogénico de órganos.
14. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa no controlada (incluidas infecciones virales emergentes), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito. Excepción: se permite incluir pacientes que estén finalizando su tratamiento antibiótico (por ejemplo, quedan 3 días de un total de 7 o 10) por una infección de vías respiratorias.
15. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
16. Tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas identificadas en las imágenes cerebrales de referencia obtenidas durante el período de selección o identificadas antes de firmar el ICF. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, ya sea sin el uso de esteroides o con dosis estables de anticonvulsivos y/o esteroides. La dosis de esteroides debe ser ≤ 10 mg/día de prednisona o su equivalente (y anticonvulsivos) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
17. Tiene antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
18. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C (ARN del VHC positivo), o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes del tratamiento. Los portadores del VHB de aquellos pacientes que requieran tratamiento de terapia antiviral del virus de la hepatitis B o hepatitis C no son elegibles para participar. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con tuberculosis pasada o resuelta son elegibles.
19. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
20. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz (de acuerdo con la guía HMA CTFG) desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab.
21. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
22. Síndrome viral diagnosticado durante las dos semanas previas a la inclusión
23. Pacientes que reciben terapia anticoagulante/antiplaquetaria a dosis completa.
24. Pacientes con síndrome de Li Fraumeni o con deficiencia germinal previa conocida de la vía de la proteína del retinoblastoma.
25. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.