Innocuité, tolérance et efficacité de VCN-01 avec le durvalumab dans le carcinome épidermoïde R/M de la tête et du cou

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la directive sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole ; y compris des évaluations préalables doivent être obtenues.
2. Sujets adultes ; âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude
3. Statut de performance ECOG 0 ou 1
4. Espérance de vie supérieure à 3 mois
5. Poids corporel> 30 kg

6. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous (les transfusions destinées à élever les paramètres ci-dessous uniquement dans le but de répondre à l'éligibilité à l'étude ne sont pas autorisées) :

   • Leucocytes ≥3000 mcL
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1500 mcL (ou 1,0) x (≥ 1500 par mm3)
   • Plaquettes ≥100 000 mcL
   • Hémoglobine ≥9 g/dL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ; bilirubine totale ≤ 3 × LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou en présence de métastases hépatiques
   • ALT et AST ≤ 2,5 × LSN si aucune métastase hépatique démontrable ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques
   • Créatinine ≤ 1,5 x UNL ou clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou CL de la créatinine calculée > 40 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.1.).
7. Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées (voir rubrique 4.1.).
8. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
9. Avoir un carcinome épidermoïde de la tête et du cou confirmé histologiquement et/ou cytologiquement des sites spécifiques : cavité buccale, oropharynx, larynx ou hypopharynx qui est récurrent/messtasique (R/M) et ne se prête pas à un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie.
10. Pour les patients atteints de la maladie R/M : a subi ≥ 1 régimes de chimiothérapie cytoréductrice, y compris une exposition antérieure à l'anti-PD-(L)1. Les patients ont progressé ou sont réfractaires au traitement anti-PD1 ou anti-PDL1. Remarque : un traitement anti-PD1 ou anti-PDL1 avec d'autres agents est acceptable. Pour les patients atteints d'une maladie localement avancée, ceux qui ont progressé au cours des 6 derniers mois vers la ligne précédente qui incluent des anti-PD1 ou des anti-PD-L1 dans le traitement radical.
11. Les sujets doivent avoir au moins 1 lésion mesurable selon les directives RECIST. Les lésions RECIST ne doivent pas avoir été préalablement traitées par chirurgie, radiothérapie ou ablation par radiofréquence à moins qu'il n'y ait une progression documentée après le traitement.
12. Les sujets doivent consentir à fournir des biopsies tumorales jumelées avant le traitement et pendant le traitement (1 avant ; 2 après).
13. Niveaux d'anticorps neutralisants contre l'adénovirus ≤1/350 dilution
14. Tous les patients doivent subir une évaluation par fibroscan pendant la période de dépistage. Les patients avec une valeur de fibrose ≥9,5 kPa ne seront pas éligibles.

Critère d'exclusion:

1. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) dans les 4 semaines (28 jours) précédant la première dose du traitement à l'étude. L'inscription avec une période de temps plus courte pourrait être autorisée après discussion avec le médecin de l'étude/moniteur médical en fonction des données d'un temps d'élimination suffisant des propriétés PK de l'agent.
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.

3. Traitement antérieur L'inhibition de PD1/PD-L1 (y compris le Durvalumab) est un critère d'entrée spécifique, mais les patients : ne doivent pas avoir présenté de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif de l'immunothérapie antérieure.

   • Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus jusqu'à la ligne de base avant le dépistage pour cette étude.

     o Exception : les patients présentant un EI endocrinien de grade ≤ 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et s'ils sont asymptomatiques.

   • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure.
   • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

4. A actuellement une deuxième tumeur maligne autre que SCCHN, ou des antécédents de traitement pour un cancer invasif autre que SCCHN au cours des 3 dernières années, sauf pour :

   1. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
   2. Carcinome in situ non invasif précédemment traité.
   3. Carcinome cervical stade 1B ou moins.
   4. Carcinome cutané basocellulaire et épidermoïde non invasif.
   5. Cancer de la prostate radicalement traité (prostatectomie ou radiothérapie) avec un antigène spécifique de la prostate normal, et ne nécessitant pas d'hormonothérapie anti-androgène en cours.
   6. Autre tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
   7. Les patients avec d'autres tumeurs malignes traitées à visée curative et sans maladie active connue < 3 ans et à faible risque de récidive, peuvent être éligibles après discussion avec le Moniteur Médical.
5. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fridericia (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).
6. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de VCN-01/durvalumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent. Exceptions définies à la section 4.2.
7. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire considérées comme non cliniquement significatives ou corrigibles par l'investigateur. L'éligibilité des patients qui présentent encore une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par les médicaments à l'étude dans cette étude (par exemple, une perte auditive) doit être examinée et approuvée par le médecin de l'étude. Les patients atteints de neuropathie ou de perte auditive de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude/le moniteur médical.
8. A subi des EI liés au système immunitaire (EIir) lors d'une immunothérapie antérieure (y compris un traitement anti-CTLA4) et évalué comme grade CTCAE ≥ 3
9. A un trouble auto-immun ou inflammatoire actif ou antérieur documenté (y compris, mais sans s'y limiter, une maladie intestinale inflammatoire [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exception de la diverticulose], le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). (Voir la section 4.2 pour les détails et les exceptions.)

10. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer.

    L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.

11. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
12. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à des fins palliatives ou d'autres interventions mineures est acceptable.
13. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active non contrôlée (y compris les infections virales émergentes), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit. Exception : les patients qui terminent leur traitement antibiotique (par exemple 3 jours restants sur un total de 7 ou 10) pour une infection des voies respiratoires sont autorisés à être inclus.
15. Antécédents de carcinose leptoméningée
16. A des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées identifiées soit sur l'imagerie cérébrale de base obtenue pendant la période de dépistage, soit identifiées avant la signature de l'ICF. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable, soit sans l'utilisation de stéroïdes, soit avec des doses stables d'anticonvulsivants et/ou de stéroïdes. La dose de stéroïdes doit être ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent (et d'anticonvulsivants) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement.
17. A des antécédents d'immunodéficience primaire
18. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C (ARN du VHC positif), ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. L'ADN du VHB doit être obtenu chez ces patients avant le traitement. Les porteurs du VHB des patients nécessitant un traitement antiviral du virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ne sont pas éligibles pour participer. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les patients atteints de tuberculose passée ou résolue sont éligibles.
19. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
20. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace (selon les directives du HMA CTFG) depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab.
21. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
22. Syndrome viral diagnostiqué dans les deux semaines précédant l'inclusion
23. Patients recevant un traitement anticoagulant/antiplaquettaire à pleine dose.
24. Patients atteints du syndrome de Li Fraumeni ou présentant un déficit germinal connu de la voie des protéines du rétinoblastome.
25. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.