Безопасность, переносимость и эффективность VCN-01 с дурвалумабом при R/M плоскоклеточном раке головы и шеи

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Директива о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом; в том числе скрининговые оценки должны быть получены.
2. Взрослые предметы; возраст ≥ 18 лет на момент начала обучения
3. Состояние производительности ECOG 0 или 1
4. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
5. Масса тела >30 кг

6. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже (переливания, предназначенные для повышения каких-либо параметров, указанных ниже, исключительно с целью соответствия требованиям для участия в исследовании, не допускаются):

   • Лейкоциты ≥3000 мкл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 мкл (или 1,0) x (≥ 1500 на мм3)
   • Тромбоциты ≥100 000 мкл
   • Гемоглобин ≥9 г/дл
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН; общий билирубин ≤3×ВГН у пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или при наличии метастазов в печени
   • АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН, если нет явных метастазов в печень, или ≤5×ВГН при наличии метастазов в печени
   • Креатинин ≤ 1,5 x UNL или измеренный клиренс креатинина (CL) > 40 мл/мин или рассчитанный CL креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина (см. раздел 4.1.).
7. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе (см. Раздел 4.1).
8. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
9. Наличие гистологически и/или цитологически подтвержденного плоскоклеточного рака головы и шеи из определенных локализаций: ротовой полости, ротоглотки, гортани или гортаноглотки, который является рецидивирующим/местастазным (Р/М) и не поддается радикальной хирургической или лучевой терапии.
10. Для пациентов с Р/М-заболеванием: прошли ≥1 предыдущего курса циторедуктивной химиотерапии, включая предшествующее воздействие анти-PD-(L)1. Пациенты прогрессировали или были невосприимчивы к терапии анти-PD1 или анти-PDL1. Примечание: допустима терапия анти-PD1 или анти-PDL1 другими агентами. Для пациентов с местно-распространенным заболеванием, у которых за последние 6 месяцев произошло прогрессирование на предыдущую линию, в радикальную терапию включают анти-PD1 или анти-PD-L1.
11. Субъекты должны иметь по крайней мере 1 поражение, которое можно измерить с помощью рекомендаций RECIST. Поражения RECIST не должны подвергаться ранее хирургическому лечению, лучевой терапии или радиочастотной абляции, за исключением документально подтвержденного прогрессирования после терапии.
12. Субъекты должны дать согласие на проведение парных биопсий опухоли до и во время лечения (1 до и 2 после).
13. Уровни нейтрализующих антител против аденовируса ≤1/350 в разведении
14. Всем пациентам в период скрининга необходимо пройти фибросканирование. Пациенты со значением фиброза ≥9,5 кПа не подходят.

Критерий исключения:

1. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) в течение 4 недель (28 дней) до первой дозы исследуемого препарата. Регистрация с более коротким периодом времени может быть разрешена после обсуждения с врачом-исследователем/медицинским наблюдателем в соответствии с данными о достаточном времени вымывания из фармакокинетических свойств агента.
2. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.

3. Предшествующее лечение Ингибирование PD1/PD-L1 (включая дурвалумаб) является специфическим критерием включения, но пациенты: не должны испытывать токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.

   • Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.

     o Исключение: Пациентам с эндокринными НЯ ≤2 степени разрешается участвовать, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.

   • Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии.
   • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.

4. В настоящее время имеет второе злокачественное новообразование, отличное от SCCHN, или лечение инвазивного рака, отличного от SCCHN, в анамнезе за последние 3 года, за исключением:

   1. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
   2. Ранее леченная неинвазивная карцинома in situ.
   3. Рак шейки матки стадии 1В или ниже.
   4. Неинвазивный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи.
   5. Радикально леченный рак предстательной железы (простатэктомия или лучевая терапия) с нормальным простат-специфическим антигеном, не требующий постоянной антиандрогенной гормональной терапии.
   6. Другое злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥3 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
   7. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями, пролеченные с лечебной целью, без известных активных заболеваний < 3 лет и с низким риском рецидива, могут иметь право на участие после обсуждения с медицинским монитором.
5. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).
6. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы VCN-01/дурвалумаб, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизона, или эквивалент кортикостероида. Исключения, определенные в разделе 4.2.
7. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, которые исследователь не считает клинически значимыми или корректируемыми. Приемлемость пациентов, которые все еще испытывают необратимую токсичность, которая, как разумно не ожидается, будет усугубляться исследуемыми препаратами в этом исследовании (например, потеря слуха), должна быть рассмотрена и одобрена врачом-исследователем. Пациенты с невропатией ≥2 степени или потерей слуха будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем/медицинским монитором.
8. Имеются связанные с иммунитетом НЯ (ирНЯ) во время предшествующей иммунотерапии (включая лечение анти-CTLA4) и оцениваются как степень CTCAE ≥3
9. Имеет активное или ранее документированное аутоиммунное или воспалительное заболевание (включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиит, базедова болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). (Подробности и исключения см. в разделе 4.2.)

10. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака.

    Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

11. Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
12. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях или другие незначительные процедуры допустимы.
13. История аллогенной трансплантации органов.
14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую текущую или активную инфекцию (включая эмерджентные вирусные инфекции), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие. Исключение: допускается включение пациентов, которые завершают лечение антибиотиками (например, осталось 3 дня из 7 или 10) по поводу инфекции дыхательных путей.
15. История лептоменингеального карциноматоза
16. Имеет нелеченые метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), выявленные либо на исходной визуализации головного мозга, полученной в период скрининга, либо выявленные до подписания МКФ. Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были разрешиться или быть стабильными либо без применения стероидов, либо при стабильных дозах противосудорожных препаратов и/или стероидов. Доза стероидов должна составлять ≤10 мг/сут преднизолона или его эквивалента (и противосудорожных препаратов) в течение как минимум 14 дней до начала лечения.
17. Имеет в анамнезе первичный иммунодефицит
18. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С (положительный результат на РНК ВГС) или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [HBcAb] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до начала лечения. Носители ВГВ тех пациентов, которым требуется противовирусная терапия для лечения вируса гепатита В или гепатита С, не имеют права участвовать. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Пациенты с перенесенным или разрешенным туберкулезом имеют право на участие.
19. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
20. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью (в соответствии с руководством HMA CTFG) от скрининга до 90 дней после последней дозы дурвалумаба.
21. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
22. Вирусный синдром, диагностированный в течение двух недель до включения
23. Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтной/антитромбоцитарной терапии.
24. Пациенты с синдромом Ли Фраумени или с ранее известным дефицитом зародышевого пути белка ретинобластомы.
25. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.